依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者疗效初步研究*

李彩虹，连琳琳，路德荣

研究发现，冠心病与非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）关系密切，NAFLD患者伴有冠心病的比例明显升高，而冠心病患者伴有脂肪肝的比例也很高[1，2]。阿托伐他汀是他汀类药物中降脂作用最强的，可有效减少脂肪在肝细胞内的沉积，同时降低低密度脂蛋白胆固醇（low densitylipoproteincholesterol，LDL-C）水平，在NAFLD和冠心病治疗方面具有一定的效果[3，4]。但近期有研究发现，尽管坚持服用阿托伐他汀，仍有很多患者血脂水平无法控制在理想范围[5]。依泽替米贝是一种新型调节血脂的药物，能通过阻断外源性胆固醇在肠道内的吸收而达到降脂的目的[6]。本研究应用依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗NAFLD合并冠心病患者，观察了疗效情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年2月～2016年2月我院收治的NAFLD合并冠心病患者114例，男78例，女36例；年龄 18～56岁，平均年龄（46.48±12.93）岁。符合NAFLD诊断标准[7]和冠心病诊断标准[8]，其中轻度NAFLD 83例，中度23例，重度8例；31例为冠状动脉单支病变，41例为双支病变，42例为三支病变。排除标准：（1）饮酒或有其他明确肝损因素所致的肝功能异常；（2）肝硬化、自身免疫性肝病、病毒性肝炎；（3）近期服用过益生菌、调脂药或护肝药；（4）妊娠期或哺乳期妇女。采用随机数字表法将114例患者随机分为观察组57例和对照组57例，两组在性别、年龄、病情等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 给予对照组患者阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司）20 mg口服，1次/d；观察组在对照组治疗的基础上接受依泽替米贝（Shering-Plough公司）10 mg口服，1次/d。两组均观察6 m。

1.3 检测与检查 使用贝克曼库尔特AU5800 SERIE型全自动生化分析仪检测血生化指标；使用Philips HD 6型彩色多普勒超声诊断仪检测左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期直径（left ventricular end-diastolic diameter，LVVED）和左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWd）等心功能指标；采用高效液相色谱法检测血清非对称性二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine，ADMA）水平（北京九强生物技术有限公司）；采用免疫散射比浊法检测血清超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平（深圳晶美生物公司）；采用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6（interleukin-6,IL-6）和白介素 -10（IL-10）水平（上海森熊生物有限公司）；常规检查腹部超声。

1.4 统计学分析 计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料的比较采用x2检验，应用SPSS 20.0软件分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂水平变化的比较 治疗前，两组血TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在治疗6 m末，观察组TC、TG和LDL-C水平显著低于，而HDL-C水平显著高于对照组（P＜0.05，表1）。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，两组血清ALT、AST和GGT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组血清ALT、AST和 GGT水平显著低于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 两组治疗前后心功能指标比较 治疗前，两组心功能指标LVEF、LEVDD和LVPWd比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组LVEF显著高于，LEVDD显著低于对照组（P＜0.05，表3）。

2.4 两组血清ADMA和炎性因子水平比较 治疗前，两组血清ADMA、hs-CRP、IL-6和IL-10水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组血清ADMA、hs-CRP和IL-6水平显著低于，而IL-10水平显著高于对照组（P＜0.05，表4）。

表1 两组血脂水平（mmol/L，±s）变化的比较

表1 两组血脂水平（mmol/L，±s）变化的比较

与对照组比，①P＜0.05

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表2 两组肝功能指标（U/L，±s）比较

表2 两组肝功能指标（U/L，±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

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表3 两组治疗前后心功能指标（±s）比较

表3 两组治疗前后心功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

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表4 两组血清ADMA和炎性因子水平（±s）比较

表4 两组血清ADMA和炎性因子水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

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3 讨论

NAFLD引起冠心病发生的机制可能与脂质代谢异常所致的慢性炎症、血管内皮功能障碍等因素有关[9-11]。

依泽替米贝是通过影响胆固醇转运微胶粒活性以及肠道刷状缘阻断外源性胆固醇在肠道内的吸收，从而使血液中胆固醇水平大大降低[12-14]。IMPROVE-IT临床研究首次发现他汀类药物联合非他汀类药物治疗可明显降低血清LDL-C水平[15]。本研究采用依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗NAFLD合并冠心病患者，结果发现，治疗后，观察组TC、TG和LDL-C水平显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组，与杨伟[16]等研究结果一致。

有研究指出，肥胖NAFLD患者血清ALT、AST和GGT水平较肥胖而非NAFLD患者显著升高[17]，ALT、AST和GGT水平与TG水平呈正相关，可评估肝内脂肪变化以及脂质代谢异常改变[18]。本研究两组在治疗后，血清ALT、AST和GGT水平较治疗前均显著下降，而观察组血清ALT、AST和GGT水平下降幅度明显大于对照组，提示依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗可更加有效减轻肝功能损伤，改善肝内脂肪蓄积程度。另外，左心室肥厚是导致冠心病患者死亡的关键因素，其不仅会引起冠状动脉狭窄、痉挛、心肌供血障碍，还会挤压左心室腔使之变小，最终导致LVEDD增加，LVEF下降，发展为心力衰竭。本研究两组在治疗后，LVEF均显著升高，LEVDD和LVPWd均显著降低，且观察组升高或降低幅度明显大于对照组，提示依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗能更加改善左心室心肌肥厚程度，提高患者心功能。

ADMA是内皮依赖性血管舒张功能调节剂，在冠心病、心力衰竭、高脂血症等合并血管内皮功能障碍患者，ADMA水平明显升高，可作为内皮功能不全以及冠心病等疾病的预测因子。hsCRP是一种炎症反应标志物，其水平变化不仅能辅助冠心病患者心血管事件的预测，还能评估NAFLD严重程度。有研究发现，在动脉粥样硬化进展过程中，ADMA与hsCRP显著相关，可共同加快动脉粥样硬化进程[19]。本研究结果显示，治疗后，观察组血清ADMA、hs-CRP、IL-6水平显著低于对照组，IL-10水平显著高于对照组，提示依泽替米贝联合阿托伐他汀对NAFLD和冠心病的严重程度明显改善，与Musso et al[20]研究结果相似。药效学和药动学实验表明依泽替米贝与他汀类药物联用具有协同作用，使临床疗效更佳，且安全性和耐受性好，不良反应较轻，与安慰剂类似[21]。

综上所述，依泽替米贝作为一种新型调脂药物，与阿托伐他汀联合使用可有效减轻NAFLD合并冠心病患者疾病严重程度，可能与其能有效降低LDL-C水平，调节脂质代谢，降低ADMA和炎性因子水平有关。两者联合使用，不会明显增加患者不良反应，安全性高。但本研究观察时间尚短，病例数也较有限，系单中心观察，需要进一步研究。

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