肌层浸润性膀胱癌保留膀胱术后不同化疗给药途径疗效分析

张道秀，赵会平，高丽娜，尹翠，高宛生

郑州大学第一附属医院泌尿外科，郑州 450052

膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，由于其生物学特征不典型，早期诊断困难，在确诊时，约30%患者已浸润膀胱肌层或更甚[1]。对于肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）的标准术式，长期以来都是根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫加尿流改道术。但是这种手术方案创伤大，并发症多，患者生活质量受到显著影响，部分患者或家属拒绝进行手术。而且还有部分患者一般状态差，基础疾病多，无法耐受这一术式，没有机会进行手术。因此在临床应用中也有一定的限制。基于以上两点，许多泌尿外科学者一直探索在保证治疗有效性的前提下能够保留膀胱正常功能、减少创伤的治疗方案，目前主流的保留膀胱手术方案是经尿道膀胱肿瘤电切术（radical of transurethralre section of bladder tumor，RTURBT）以及膀胱部分切除术（partial cystectomy，PC），但对于针对MIBC行保留膀胱手术后化疗方案的给药途径仍未达成共识[2]。基于这一点，为探讨不同化疗给药途径在MIBC保留膀胱术后的临床疗效，本研究选取MIBC行保留膀胱手术的病例共198例，对比分析不同的化疗给药途径之间的疗效差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月至2014年1月郑州大学第一附属医院泌尿外科确诊为MIBC并行保留膀胱手术的198例患者的临床资料。纳入标准：①术前病理检查确诊为MIBC，影像学检查（CT、超声、骨扫描）提示无远处转移、无肾积水，肾功能良好；②由于患者自身条件所限或者个人意愿原因未行根治手术（radical cystectomy，RC）而行膀胱保留手术（RTURBT或PC）；③证实肿瘤侵及或者超过膀胱肌层，但未侵及膀胱外器官组织如子宫、前列腺等；④临床资料完整，术后配合复查、随访；⑤肿瘤分期为T2～3N0M0。排除标准：①病理检查提示为原位癌Tis；②术前检查发现或怀疑周围组织器官侵犯或者远处转移；③尿道狭窄术前未行肿瘤活检者；④临床资料不全和中途失访者。根据不同化疗给药途径分成3组，其中动脉灌注化疗联合膀胱灌注化疗（简称联合化疗组）患者64例，动脉灌注化疗（简称动脉化疗组）患者69例，膀胱灌注化疗（简称膀胱化疗组）患者65例。3组患者年龄、性别、基础疾病、肿瘤个数、肿瘤直径及肿瘤分期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性，详见表1。

1.2 治疗方案

1.2.1 手术方案 所有患者均在椎管内麻醉或全麻下进行手术，行RTURBT患者共189例，189例患者中，由于肿瘤位于膀胱憩室内而导致切除困难中转PC者6例，另外9例直接行PC。RTURBT术切除深度根据术中肿瘤浸润情况而定，要完全切除肿瘤基底部，深度可达深肌层乃至膀胱全层，切缘至少距肿瘤边缘1 cm，充分止血后，无菌蒸馏水500～1000 ml灌洗膀胱。膀胱部分切除时距肿瘤至少1 cm切除膀胱全层，缝合膀胱前蒸馏水浸泡全膀胱15 min。

1.2.2 化疗方案 选择性动脉灌注化疗方法：保留膀胱手术后2周左右开始，每3周为一个周期，共6个周期。方案为吡柔比星40 mg/m2，羟基喜树碱30 mg/m2，在数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）下采用Seldinger技术，经股动脉插管，先将导管插入腹主动脉分叉处，造影辨明双侧髂内动脉的开口，然后导丝进入对侧髂内动脉，注入半量的吡柔比星和羟基喜树碱，然后将导管插入患侧膀胱动脉，注入剩下的半量药物，并用明胶海绵屑对膀胱动脉进行非永久性栓塞。化疗结束后给予水化、保肝、碱化尿液处理3 d。膀胱灌注化疗：每周1次，持续8次后，改为每3周一次，持续半年。采用吡柔比星40 mg+羟基喜树碱30 mg溶于5%葡萄糖溶液100 ml，经尿管注入膀胱，并保留30 min，化疗前30 min嘱患者大量饮水。选择性动脉灌注化疗联合膀胱灌注化疗：在术后8周后，两种化疗方案的周期之间相互微调，使两种化疗给药在一次住院期间完成。

表1 3组患者的基本临床特征

1.3 复查

术后2年内，每4周复查泌尿系彩超，每3个月复查全腹CT和X线胸片，每半年复查膀胱镜。2年以后，每半年复查全腹CT、膀胱镜和X线胸片。主要检测有无膀胱内部局部复发和远处转移。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例数或率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后复查随访情况

198例患者均按时进行术后复查，电话随访3年无失访病例，期间死亡病例停止随访。3组患者复发率和死亡率比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。其中，联合化疗组复发率（6.3%）低于动脉化疗组（21.7%）和膀胱化疗组（46.2%），动脉化疗组复发率（21.7%）低于膀胱化疗组（46.2%），差异均有统计学意义（P﹤0.05）；联合化疗组死亡率（3.1%）低于膀胱化疗组（16.9%），差异有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 3组患者术后复发及死亡情况的比较[n（%）]

2.2 不良反应发生率

联合化疗组和动脉化疗组患者化疗结束后均有较多患者出现轻微的消化道不良反应，如食欲不振、轻微恶心等，能够自行缓解，个别患者予抑酸药物如奥美拉唑、5-HT受体拮抗药如托烷司琼等可短时间内得到缓解；两组患者的消化道不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），但均高于膀胱化疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。其余骨髓抑制反应（包括白细胞减少、血小板减少）、过敏反应（皮疹）、发热发生率均较低，经对症处理后均在短时间内缓解；3组患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表3）

表3 3组患者化疗不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

对于MIBC标准的治疗方案仍是根治性膀胱切除术，但是选用保留膀胱的治疗方案一直是膀胱癌领域探索的重点。有研究表明，高达70%的MIBC患者在保留膀胱术后3年内可能复发浅表性膀胱癌，并且病理恶性程度更高[3]。因此对于MIBC的保留膀胱手术，在严格掌握手术适应证的基础上，需要根据具体病情进行术后化疗方案的选择，以降低术后复发的风险，最终的目的在于在一定程度上替代根治性膀胱切除术。化疗的给药途径目前有静脉化疗、动脉灌注化疗及膀胱灌注化疗[4]。静脉化疗方案虽然较为简便易行，但是全身反应较大，肿瘤区域药物浓度低，相比较动脉灌注化疗，治疗效果较低[5]；并且由于研究针对MIBC，选取病例病变范围均局限于膀胱组织，而动脉灌注化疗在笔者医院已经广泛开展，因此本研究病例并未涉及经静脉给药途径化疗的疗效评价。由于髂内动脉是膀胱癌的主要供血来源，并且膀胱癌主要经淋巴结转移，因此进行选择性的髂内动脉化疗（internal iliac arterial chemotherapy，IAC）并且给予单侧膀胱动脉栓塞，能够作用于盆腔肿瘤组织和全盆腔区域淋巴，使药物作用更为准确，药物浓度更高[5-6]，起到广泛杀灭肿瘤可能的残存组织、肉眼不可见的转移病变的作用，因而能够降低复发率[6]，是MIBC对于保留膀胱手术应予以优先考虑的后续治疗。另外IAC全身反应少，局部药物浓度高，有研究表明IAC的药物浓度最高可达全身静脉化疗的4倍[7]。既往的研究证实，MIBC行保留膀胱手术后进行髂内动脉灌注化疗是有效的，能够降低肿瘤复发的概率[8]。张敏光等[9]应用动脉灌注化疗配合选择性、非永久性血管栓塞治疗MIBC，有效率达到了89.21%，效果也较为满意。而膀胱保留灌注化疗在先前的研究已经证实，是可以起到预防膀胱癌局部复发作用的[10]。本次研究结果提示，对于MIBC保留膀胱术后，进行动脉灌注化疗和膀胱灌注化疗都是有一定效果的，3年随访的病例复发率分别为21.7%和46.2%，均低于先前研究的结果。并且动脉灌注化疗方案复发率低于膀胱灌注化疗，且差异有统计学意义（P﹤0.05）。

国外的一些研究也证实，在选择合适病例的基础上，应用保留膀胱术式联合术后放化疗是能够替代根治性膀胱切除手术的，而且前者由于膀胱功能的保留，患者生活质量得到了明显的改善[11-12]。美国肿瘤放射治疗协作组连续针对MIBC保留膀胱的综合治疗进行了多项前瞻性临床研究，结果显示约一半的患者保留了膀胱，大部分患者的肿瘤控制情况满意，5年生存率超过45%。提示保留膀胱的综合治疗是可行的。但是这类对于MIBC保留膀胱术后联合化疗给药途径的效果评价类研究仍较为少见，因此在MIBC保留膀胱术后患者中对于联合或者不同的化疗给药途径进行化疗的疗效评价研究是必要的，对今后的临床应用具有指导意义。本次研究结果提示，动脉灌注化疗联合膀胱灌注化疗的治疗方案能够降低MIBC保留膀胱术后的复发率（6.3%）和死亡率（3.1%），相比较单独动脉化疗和单独膀胱化疗的方案均降低，差异均有统计学意义（P﹤0.05），提示联合途径效果更佳，这与张国辉等[13]的研究结果有类似之处。

对于化疗药物的选择，膀胱灌注化疗应用阿霉素类药物吡柔比星和长春新碱衍生物羟基喜树碱均是膀胱灌注化疗临床常用的化疗药物，而对于IAC药物的选择，顺铂+甲氨蝶呤+阿霉素+长春新碱（MVAC）方案是介入动脉灌注化疗最为常用的方案，考虑到方案耐受性问题，研究对于动脉灌注和膀胱灌注两种给药途径同样选取了吡柔比星和羟基喜树碱作为IAC用药，避免应用肝肾毒性较大的甲氨蝶呤，也没有应用骨髓抑制反应明显的铂类药物，研究结果表明，患者对联合化疗方案的耐受性较好，除了一过性消化道不良反应发生率较高外，其余如骨髓抑制、过敏反应均相比单独应用动脉灌注化疗和膀胱灌注化疗未见增加（P﹥0.05）。

综上所述，MIBC保留膀胱手术后采取动脉灌注联合膀胱灌注的化疗给药途径效果更理想，也未增加化疗不良反应的发生率，值得优先考虑应用。但是目前MIBC的保留膀胱手术综合治疗尚未有统一的治疗共识，应在选择合适的病例基础上继续开展进一步的化疗方案、给药途径疗效评价，需要继续深入研究，扩大病例数量并完善更为长期的随访，进一步优化治疗。

参考文献

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