活性维生素D与2型糖尿病大血管病变的关系

冯玲　李子玲

[摘要] 近年来，全球糖尿病的整体发病情况呈快速上升趋势，IDF发布数据表明，2013年全球有3.82亿人患有糖尿病，90%为2型糖尿病，2型糖尿病的并发症主要包括大血管病变、微血管病变、神经病变等，2型糖尿病（T2DM）大血管并发症主要是大、中动脉粥样硬化，引起冠心病、脑血管疾病及外周血管病变等，大血管并发症是导致人们生活质量下降，甚至造成致残和致死的重要原因。目前研究表明活性维生素 D不仅调节钙、磷及骨代谢，而且与2型糖尿病、心血管疾病等的发生发展密切相关。该文就活性维生素 D 对2型糖尿病的影响及其可能的作用机制及其大血管病变相关性研究进展作一综述。

[关键词] 活性维生素D； 2型糖尿病； 大血管病变

[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）12（b）-0192-02

近年来，全球糖尿病的整体发病情况呈快速上升趋势，随着病程进展，2型糖尿病（T2DM）大血管并发症严重危害人类健康，大血管并发症是导致人们生活质量下降，甚至造成致残和致死的重要原因。目前研究表明活性维生素 D不仅调节钙、磷及骨代谢，而且与2型糖尿病、心血管疾病等的发生发展密切相关。研究表明活性维生素D参与免疫调节、细胞生长分化等，对机体多个系统有广泛而复杂的作用。该文就活性维生素 D 对2型糖尿病的影响及其可能的作用机制及其大血管病变相关性研究进展作一综述。

1 25-（OH）2D3的概述

维生素D属于类固醇激素，可通过海鱼、鱼卵、动物肝脏、蛋黄、奶油和奶酪等食物中获取，食物来源的维生素D只占总量的10%，剩下90%的维生素D由皮下7-脱氢胆固醇经特定波长的紫外线照射激活，转化为无生物学活性的维生素D2 和维生素D3 ，在肝脏及肾脏经过两步连续的羟化反应生成有生物活性的 1，25-二羟维生素D3。维生素D的生物学效应通过与细胞溶质维生素D受体（Vi-tamin D receptor，VDR）结合发挥作用。VDR存在于内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞等在内的各类组织细胞中，临床一般通过检测25-（OH）D3水平了解个体维生素 D 的营养状况。

2 1，25-（OH）2D3与2型糖尿病

目前糖尿病病因未完全阐明，美国调查的资料显示：糖尿病的患病率随着血清25-（OH）D3浓度的下降逐渐升高，低维生素 D 水平与2型糖尿病之间存在相关性。有研究[1]提出 ，血浆 25-（OH）D3浓度与糖代谢指标及胰岛素抵抗预测指标等显著相关。一项为时2年的3 520人大样本调查发现，无论2型糖尿病患者还是糖耐量异常患者，其血浆 25-（OH）D3均低于糖代谢正常者； 血浆 25-（OH）D3浓度与糖代谢指标及胰岛素抵抗预测指标显著相关，发现随着血浆活性维生素D水平的升高，糖代谢指标和胰岛素抵抗指数等情况均有所改善。

2.1 活性維生素D与胰岛素分泌

有研究发现在糖耐量异常人群中，补充维生素D（2 000 IU/d） 4 个月后，研究对象的胰岛素分泌功能得到改善，由于VDR和1-α-羟化酶存在胰腺β细胞中，在胰岛素的合成和分泌中，维生素D发挥着重要作用[2]。胰岛素的分泌是一个钙依赖过程，维生素 D主要通过活性维生素D与胰岛细胞上的VDR结合，激活胰腺组织中1-α-羟化酶而促进胰岛素分泌，这是维生素D促胰岛素分泌的直接作用；维生素D通过调节钙离子的代谢间接影响胰岛素分泌，维生素D缺乏影响甲状旁腺轴，升高的甲状旁腺激素可影响细胞内钙离子浓度变化，钙离子浓度增加可促进葡萄糖刺激胰岛素释放的功能从而降血糖。

2.2 活性维生素D与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的两个要素，胰岛素抵抗可引起一系列后果。目前认为维生素D 改善胰岛素抵抗通过以下机制：①与靶器官上的VDR结合，促进胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，启动胰岛素信号转导。②维生素 D 有调控炎症因子增殖和活性的作用，从而缓解炎症因子导致的胰岛素抵抗。③研究发现维生素 D 可调节脂肪细胞的合成和分解代谢，维生素缺D缺乏，脂肪合成增加，储存于脂肪组织中的维生素D增加，血中游离的能发挥生物作用的维生素D就越少，更容易引起肥胖加重胰岛素抵抗，且胰岛素分泌功能就越差。脂肪细胞可以分泌一些细胞因子，参与炎症反应，以及胰岛素抵抗的发生。维生素 D通过激活PPAR-δ（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节骨骼肌中脂肪酸代谢，来逆转肌肉脂肪变性，从而改善胰岛素抵抗。Gradinaru 等[3]研究发现VD水平的下降引起继发性PTH（甲状旁腺激素）升高，导致脂肪合成相关酶活性增加促进脂肪合成，进而影响胰岛素敏感性下降。

2.3 抑制炎性因子、调节免疫反应

研究发现CRP、TNF-α 、IL-1 、IL-6、IL-12、IFN-β等多种炎症因子在 2 型糖尿病患者体内升高，目前认为T2DM是一种慢性炎症性疾病。VDR结构性表达于树突状细胞和巨噬细胞，树突状细胞和巨噬细胞因其表达25-羟化酶和1-α-羟化酶而能分别合成25（OH）VD 和1，25-（OH）2D3[5]表明维生素D在调节炎症反应方面发挥重要作用。首先，通过调节树突状细胞的分化及成熟诱导T细胞分化从而调节免疫应答，其次，活性维生素D能够使巨噬细胞中 NF-kB活性下降，抑制人类单核细胞 TLR2、TLR4 蛋白和 mRNA 的表达，进而抑制 IL-2及 TNF-α等炎症因子的分泌。维生素 D通过调节RAAS 系统来抑制促炎细胞因子及炎症因子的合成，活性维生素D不足可诱导炎症因子对糖代谢过程产生影响，具体的机制有待进一步研究。

3 活性维生素D与2型糖尿病大血管病变

糖尿病患者比正常人更容易产生动脉粥样硬化，而且发展迅速，从而导致冠心病、脑血管意外和下肢坏疽等发生，血管病变主要病理表现为内-中膜的增厚，脂质条纹、纤维斑块和粥样斑块的形成，粥样斑块可能会导致继发出血、破裂、血栓形成、血管腔狭窄，甚至闭塞等。活性维生素D抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）机制可能如下：①维生素D 缺乏可以引起内皮功能异常及黏附分子诱导单核细胞，进而分化成巨噬细胞，发生动脉粥样硬化；②活性维生素D阻止平滑肌细胞增殖、防止血栓形成、细胞黏着[6]；③更进一步的是通过上调动脉内壁相关蛋白，延缓AS的进程；④通过VDR介导发挥免疫调节作用，抑制血管平滑肌细胞增殖，抑制炎症因子；⑤通过负向调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统，直接抑制肾素的分泌，同时参与心钠肽的合成与分泌，降低血压发挥血管保护作用[7]，延缓动脉粥样硬化进展。

4 結语

综上所述，合理的补充维生素 D 可能延缓糖尿病进展，减少糖尿病大血管并发症的发生，为糖尿病的综合防治带来希望。维生素D在2型糖尿病患者各个年龄阶段普遍缺乏，且补充维生素D经济、方便、易行，为提高患者生活质量，减少或避免大血管病变发生，在临床值得进一步研究。在糖尿病进展的过程中，何时补充活性维生素D、补充多少剂量及治疗需维持的时间，都需要在临床进一步实践得出结论。

[参考文献]

[1] Kayaniyil S，Vieth R，Retnakaran R，et al.Association of vitaminD with insulin resistance and beta-cell dysfunction in subjects at risk for type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2010， 33（6）：1379-1381.

[2] Takiishi T，Gysemans C，Bouillon R，et al. Vitamin D anddiabetes[J].Rheumatic Diseases Clinics of North Ameica，2012，38（1）：179.

[3] Gradinaru D， Borsa C， Ionescu C， et al. Vitamin D status and oxidative stress markers in the elderly with impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus[J]. Aging Clin Exp Res， 2012， 24（6）： 595-602.

[4] 余静，高志红.维生素D及其活性形式1，25-二羟维生素D3与糖尿病的关系[J].医学综述，2008，14（14）：2192-2194.

[5] Li YC. Vitamin D regulation of the renior angiotensin sys-tem[J].J cell Biochem，2003，88（2）：327-331.

[6] Carlos Eduardo AC，Maria CB，Lígia AM，et al. Focus on vi-tamin D，inflammation and type 2 diabetes[J].Nutrients，2012， 4：52-67.

[7] Ford ES，A jani UA，Mc Guire LC，et al，Concentrations of Serum Vitamin D and the metabolic Syndrome among U.S .adults[J].Diabetes care，2005，28：1228-1230.

（收稿日期：2017-09-10）