阿尔茨海默病的预防策略

陈炜

痴呆（dementia）是一种以获得性认知功能减退为主要特征，并导致日常生活能力、工作能力和社会交往能力明显损害的综合征。认知功能减退涉及多种高级皮层功能紊乱，包括记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间功能等，在病程某一阶段常伴有精神、行为和人格异常，但没有意识障碍。痴呆的种类繁多，不同的分类方法有少量的差异。按是否为变性病分类是临床最常见的分类，它将痴呆分为变性病和非变性病痴呆，前者主要包括阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）、路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）、帕金森病痴呆（Parkinson disease with dementia，PDD）和额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）等；后者包括血管性痴呆（vascular dementia，VaD）、正常压力性脑积水（normal pressure hydrocephalus，NPH），以及其他疾病如颅脑损伤、感染、免疫、肿瘤、中毒和代谢性疾病等引起的痴呆。绝大部分的神经变性及大部分的血管性为不可逆性痴呆。而NPH、甲状腺功能低下、维生素缺乏等因素导致的痴呆，多可经积极治疗而得以逆转，有些甚至可以完全恢复。由炎症、感染、肿瘤、外伤、中毒、代谢异常等因素引起者也多可经有效治疗而得以稳定或部分改善。

阿尔茨海默病（AD）是一组病因未明、起病隐袭、进行性发展的原发性退行性大脑变性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能等认知障碍为特征，同时伴有精神行为异常和社会生活功能减退，是老年痴呆最常见的类型，占所有类型痴呆的50%～70%。国际阿尔茨海默病协会（Alzheimers Disease International，ADI）发布的2015全球阿尔茨海默病报告估算，现今全球约4700万老年痴呆患者，每年有1000万的新增病例，每3秒钟就有1例被诊断。2018年美国有570万AD患者，每10位老年人中就有一个AD患者，65～74岁的人中有3%，75～84岁的人中有17%，85岁以上的人中有32%患有老年痴呆症，并且还有一些没有被诊断出来。更令人担忧的是，预计到2050年，老年痴呆患者的数量约为现在的3倍，将会超过1.3亿人。在低收入及中等收入国家，预计老年痴呆患病率最有可能增加。ADI预测，2015年到2050年这数十年间，高收入国家老年痴呆的发病率会增加116%，同时期中等偏下收入国家的发病率会增加223%，低水平收入国家的发病率增加速度最快，将为高等收入国家的2倍，达到264%。在全球范围内，2015年65岁以上老年痴呆患者的医疗、长期护理和临终关怀服务支出达到2260亿美元；随着预测的患病率的增加，2030年全球老年痴呆费用支出估计也将超过1万亿美元。2000年到2013年，心脏病、脑卒中、癌症死亡率纷纷下降的同时，死于AD的人数却增加71%，死因排名升至第五。

AD的死亡率随着年龄的增长而增长，大于65岁人群增长的速度更快，特别是高龄老人。从2000年到2013年，65～74岁组的死亡率并没增加，而75～84岁组增加23%，大于85岁组增加高达39%。

AD临床治疗只能延缓其进展，新药开发几乎没有成功。英国卫生经济局2015年报告，近20年来AD药物研发的成功率非常低：探索期只有3.8%，临床III期只有1.2%的药物可能有效。失败的主要原因是临床症状出现时，AD的脑神经损害已不可逆转。因此，在临床症状出现之前筛查出可能的AD患者，对高危人群进行干预，对AD的预防与治疗至关重要。

阿尔茨海默病的危险因素

阿尔茨海默病的危险因素很多，简单地可分为不可控因素与可控因素。不可控因素是无法避免的；而可控因素是预防的重点，只要我们足够重视，就有可能减少或者延缓AD 的发生。

1. 不可控因素包括：

（1）年龄。年龄是最大的危险因素，大部分诊断为AD的患者都超过了65岁；几乎每增加5岁，AD的患病率就增加一倍。65岁以上老年人中发病率在4%～7%。超过85岁，患病率增加到25%；95岁以上的老人中患病率高达60%。

（2）性别。性别也是影响AD发病的一个重要危险因素。男性的痴呆患病率比女性低19% ～29%，造成这种差别的一个可能原因是女性的寿命比男性更长，而在高龄人群中痴呆的发病率更高。

（3）家族史。有一级亲属患AD者比无家族史者患AD的可能性更大，如果父母或兄弟姐妹中有患AD，那么其可能性要比无家族史者高出4 倍；而对于65 岁以后发病的，大约30%的AD患者有痴呆家族史。

（4）载脂蛋白（APOE）ε4 基因携带者。APOE ε2基因能降低AD风险，ε3基因既不能增加也不能降低AD风险，ε4基因会增加AD風险。诊断AD的患者中，40% ～65%携带ε4基因。提示携带一个APOE ε4等位基因的人群，其罹患AD的风险约是正常人的3.2倍，而携带有两个APOE ε4等位基因的人群，其罹患AD的风险是正常人的8 ～12倍。

此外，与AD发病相关的危险基因还有许多，例如，α外糜蛋白酶基因、血管紧张素转换酶基因、5-羟色胺转运体基因和线粒体基因等，但它们在AD机制中的作用尚未明了。

2. 可控因素包括：

（1）心脑血管疾病危险因子。越来越多的证据显示增加心脑血管疾病的危险因子，如高血压或者低血压、血脂增高、血糖增高，包括脑出血、脑梗死、脑小血管病等，都与AD风险增加有关。中年期未经治疗的收缩期或舒张期高血压与25年后的痴呆发病相关，同时也与患者的脑萎缩、老年斑及神经原纤维缠结的形成相关；而75岁老年人的低血压会增加AD的风险。中年期（平均年龄50岁）外周血总胆固醇水平增高会使AD的发病风险增高3倍。2型糖尿病会将AD的发病风险增加54%。即使伴有脑微梗死的患者，认知功能也会显著降低。目前的研究认为，高血糖与AD有明显的联系。

（2）社会与认知参与。社交活動可能通过增加体力活动和脑力活动、改善情绪等多种机制影响到AD的发病风险。纵向研究证实社交活动的减少会增加AD的发病风险，而老年期的独居和社交活动减少会导致AD的发病风险增加2倍。消极社交包括被拒绝、接受不必要的建议等，可增加AD发生的风险。社交活动减少有时与听力下降有关，助听器可以改善听力。

（3）受教育程度。大多数的研究证实了高的教育水平对AD发病具有保护作用。受更多的教育增加了神经元间的连接性；教育可能会通过建立认知储备，即塑造一个更具复原性的大脑，更好地承受神经病理损害。

（4）抑郁症。对1239例老年人平均24.7年的纵向随访研究发现，每增加一次抑郁发作，发生痴呆的危险增加14%。另一项20年的研究共纳入了10308名35～55岁个体，发现50岁以上出现抑郁症状则可显著升高痴呆风险（1.72倍）。

（5）脑外伤。研究已证实，严重的脑外伤和AD的危险因素似乎有着极强的关联。大部分的脑外伤都是可以避免的，如车祸的发生往往与我们开车、走路的习惯有关，采取危险的方式走路、开车，脑外伤就会明显增加。高空坠落、跌倒等也是可以减少的。在进行体育锻炼时，要扣好安全带、戴上头盔保护我们的头部，同时家里的设施要尽量防滑。

预防策略

AD预防任重道远，最好的方法是早期发现。可惜的是，到医院就诊的患者，50～70%已达到中等以上。一项发表在著名医学杂志《柳叶刀神经病学》（Lancet Neurol）的综述认为，虽然存在一些有前途的预防线索（认知活动、运动、抗高血压），但目前在发现良好候选干预措施方面的整体进展并不大，并且一些药物预防研究因安全问题而终止，或导致了AD病例增加。这些研究方法包括抗痴呆药物，非抗痴呆药物（NSAID（非甾体抗炎药）、抗高血压药、激素替代、降糖药、银杏叶），营养干预（补充维生素、咨询），认知活动或训练，体育锻炼，综合干预。但我们没有必要因此而感到悲观。来自弗雷明汉心脏研究（FHS）显示，即使肥胖及糖尿病的发生率在上升，人口老龄化进程持续，痴呆的发生率（累积风险率和风险比）在过去的30年间仍然每10年下降近20%，虽然这一比例下降仅限于至少接受了高中教育的人群；AD发生率也在下降，与APOE ε4状态、年龄、性别无关。英国研究发现，教育水平增加、预防血管疾病，痴呆患病率从8.3%下降到 20年后的6.5%。

1.提高心脑血管健康水平：针对美国心脏病协会（AHA）针对心血管健康指标“生命中的七件小事：戒烟、理想的体重、体育运动、健康饮食以及健康水平的血压、胆固醇和血糖”的研究发现，具备越多这些好的心血管健康的指标，随着时间的过去认知功能下降得越缓慢，特别是在处理速度、执行功能和情境记忆等方面的功能。在这7个指标中，不吸烟和低水平的血糖，对于以后有更好的认知功能似乎特别重要。与中等强度的体育运动相比，低强度运动和不运动的人在处理速度、情境记忆等方面的认知功能下降得更多，在调整了社会人口统计特征和血管危险因素之后，这些差异仍然存在。推断提高体育运动强度，可能是衰老导致的认知功能下降的一个预防靶点。

2.保持良好的睡眠：一些研究发现，睡眠过程中可清除β淀粉样蛋白沉积，从而减少AD 的发生。睡眠过程中氧饱和度低和慢波睡眠持续时间减少，可导致脑内微小梗死灶更多，脑萎缩更明显，从而导致认知功能下降。睡眠不足会导致大脑连接发生变化，导致突触可塑性下降。研究发现，即使每天小睡一会儿，也可以使记忆成绩提升73%。

3.地中海型饮食。是指有利于健康的，简单、清淡以及富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（含不饱合脂肪酸）来代替动物油（含饱合脂肪酸）。研究发现，地中海型饮食可增加大脑体积，减少脑内β淀粉样蛋白沉积，延缓认知功能的下降。

4.认知训练：包括阅读、打游戏、打牌等。一项综合了11个研究的综述发现，认知训练在情景记忆、语义记忆、执行功能、视空间能力、注意/处理速度、自评日常生活能力方面有一定的改善功能。另一项研究发现，老年人打游戏后，除多任务处理能力外，他们的记忆力、专注力等认知指标也有明显改善；并且前额叶皮层的脑电波发生描写的变化。

5.中医中药：几千年来，中医中药在预防疾病发生方面起着重要的作用，中医治未病的理念深入人心。研究表明，针灸能够改善MCI患者的认知功能，激活大脑认知的相关区域，改善患者的记忆功能。电针头穴治疗轻度认知功能障碍，能提高简易精神状态检查表（MMSE）和画钟试验（CDT）评分，同时可增强图像识别能力。耳穴按压疗法，通过刺激其相应的反应点及穴位，可达到补肾填精、活血通络、益气健脑增智的目的；采用耳穴压豆可以改善认知功能和日常生活能力。

6.物理治疗：一些新的物理治疗方法已显示出良好的前景。如经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激在AD 的预防方面取得了进展。多项研究已证实，TMS采用左侧背外侧前额叶皮层刺激10次后，轻度认知功能损害的患者的记忆力有较好的改善。目前，邵逸夫医院精神科正在开展这方法的跟踪研究。

总之，阿尔茨海默病（AD）给病人、家庭及社会带来沉重的负担，在社区老年人群中开展认知筛查，及早识别出AD，针对危险因素进行预防，积极采取合理、可利用的治疗方法，对减轻AD 带来的危害非常重要。