脂肪酸合成酶（FAS）的研究综述

张芮 陈斯钰

[摘要]脂肪酸合成酶（FAS）作为一种合成脂肪酸的关键酶，具有丰富的酶系统功能，在高低等动物身上它的存在形式不同，并且它在影响生物的能量代谢中发挥着极大作用。近年来，有关于脂肪酸合成酶的研究成果越来越多。从FAS 的生理功能、结构特性和未来应用等方面，梳理了近几年关于FAS的研究成果。

[关键词]脂肪酸合成酶；基因结构；生理功能；应用

[中图分类号]F301.24 [文獻标识码]A

1 脂肪酸合成酶的结构特性

脂肪酸合成酶 （fatty acid synthase， FAS）的概念是在1957年由Wakil等初次提出并命名。研究发现FAS基因有Ⅰ型和Ⅱ型2种类型。植物中的存在的FAS属于Ⅱ型。而哺乳类动物的FAS是Ⅰ型，它是由一条相对分子质量为250kDa的多肽链首尾相连，形成的以二聚体为主要存在形式的多功能酶，存在于细胞浆中。脂肪酸合成酶的结构因物种不同而存在差异。Clemente等通过研究得出人、鹅、鼠的FAS基因中都存在不翻译的外显子I。人与鹅的相同序列为41%，人和鼠相同序列为65%，得出其外显子有较小的保守性。Roy等发现鸡的FAS基因在18号染色体上。后来Joshi等学者发现了由7512个核苷酸编码成2504个氨基酸组成的位于17q25上的人的FAS基因。同年研究学者发现猪的FAS基因存在于12p1 .5。Kameda等通过实验也测出鹅中的FAS基因全序列大约长度有50kb。据东方网2008年9月9日《科技日报》报道， 瑞士苏黎世工学院的科学家们通过利用保罗谢勒研究所所采集的数据， 了解了哺乳动物中脂肪酸合成酶的原子构成，并在《科学》杂志上发表相关的研究成果。科学家已经研究了很久，关于哺乳动物中FAS难于令分子合成的机理。然而， 截至目前，科学家们一直在努力通过使用孤立的细菌酶来探究脂肪酸的合成过程中的每个步骤。植物之外的高等生物中的脂肪酸是分子和细胞膜的组成部分，是细胞中储存ATP的化合物， 瑞士科学家通过原子结构图，发现了不饱和脂肪酸，并了解了这复合酶是怎样地将底物转移到下一个位点的原理。科学家认为该结构图对进一步了解FAS及表达产物甚至与涉及FAS周边的一些研究具有里程碑式的意义。

2 FAS基因的生理功能

FAS 的催化合成的软脂酸，它不仅储存能量、参与生物膜的组成、蛋白质酰化反应和转导信号等功能，它还是组成细胞的基本物质。FAS是一种关于脂肪酸再生能力并起重要作用的限速酶，肥胖就是由于它过度的表达，导致了生物体内脂肪的沉积。然而当脂肪酸合成酶的活力较低时， 脂肪酸不能及时的催化生产，而是在逐渐在细胞内堆积， 通过对下丘脑进行作用，从而来控制食物的摄入量。可见要达到降低食欲的目的，可以通过抑制FAS的活性来减少脂肪的合成，人体脂肪组织脂肪酸合成酶基因的表达与肥胖和2型糖尿病有关。哺乳动物FAS是一种很有前途的药物靶标：它可以通过抑制与FAS功能相关的化合物来使动物减轻体重， 具有研究多种疾病的潜在价值。有研究报告指出，脂肪酸的合成部分随物种而变化，例如脂肪组织中合成脂肪酸的哺乳动物，但家禽主要是在肝脏合成的。分别在脂肪组织和肝脏中合成，肝脏合成的脂肪酸大约占总量的90%。Wang等用小鼠的肝脏进行免疫组织化学观察，发现FAS在小鼠肝脏中大量表达，特别是在肝细胞的细胞质中。FAS基因mRNA表达量因鱼类组织的不同而存在差异，如瓦氏黄颡鱼 （Pelteobaggrus vachelli） 在小肠中的mRNA的表达量明显的高于其它组织，匙吻鲟 （Polyodon spathula）则是在肝脏中表达量高于在腹腔脂肪中的表达量，而在表达量在胃中最低。研究表明，碳水化合物不仅一种重要的为脂肪酸合成酶基因表达提供能量的物质，还对该基因的表达存在影响。很多的学者都已经研究了不同种鱼类FAS。并取得了一定的成就。

3 脂肪酸合成酶的未来应用

3.1 FAS在疾病方面的应用

王书云等学者通过对乳腺癌和病变乳腺中的FAS进行免疫组化染色实验，得到了FAS乳在腺癌组织中的表达率和在乳腺良性病变中得阳性率分别为71.7%，15.2%的实验结果。而且还发现FAS在乳腺癌组的染色强度十分明显的高于其他的乳腺良性病变组，由此可知FAS在在乳腺癌组织中明显过度表达可以作为一种来提示乳腺良性病的重要依据。研究人员通过研究乳腺癌肿瘤细胞系中的SKBR来了解FAS高表达的机制，结果发现FAS mRNA的丰度和FAS基因的转录速率得到了很大提高。Nemoto等学者通过用免疫组化的方法来进行研究。研究了14例发育不良食管病变、6例其他类型的食管癌、80例食管鳞状细胞癌、和4例正常食管组织，结果显示，FAS在食管癌组织中和不典型的食管组织中有96.5%和92.3%的表达率，但是FAS在正常的食管组织中的基质层细胞的胞质中存在微弱表达。虽然表达率很低，但是FAS基因可以被检测出存在于所有的食管癌标本中，从而表明FAS基因参与了食管癌早期到中晚期的全过程。Crispino等发现FAS的表达是在确定疾病的阶段很有帮助，有利于临床治疗。卵巢癌的发病率是列居第三的女性生殖器官中常见的恶性肿瘤。它的病死率占据各类妇科肿瘤疾病的首位，近年根据已有的资料统计显示，其生存率偏低五年仅为25%～30%，于是怎样去判断卵巢癌的初期诊断指标是非常重要的，这为卵巢癌的早期诊断提供了一种重要的依据，影响深远。但是综观近几年的研究成果，在利用FAS抑制卵巢癌的道路上，我们还有一段艰难的路要走，而想这项技术投去临床使用，去治疗卵巢癌，还要经历一段艰难的历程。近年来非常受到关注的FAS抑制剂，最开始是从真菌中提取出来浅蓝菌素，它的机理主要是通过抑制β-酮脂酰-ACP合成从来抑制脂肪酸碳链的延伸，然后共价结合在FAS 二聚体的疏水袋163 位半胱氨酸活性位点上，通过此基础研究学者用浅蓝菌素作为模板，经过各种优化，最后合成了FAS抑制剂C75，通过实验发现浅蓝菌素低的稳定性和活性要比C75低很多。据了解曾经军事医学科学院毒物药物研究所有在这方面展开过细致的研究，他们通过同源建模方法构建人FAS的酮脂酰合成功能域（KS）的三维结构，并与C75进行分子对接，设计出活性优于C75的新化物S8，所以FAS抑制剂存在潜在开发前景。

3.2 水产品营养方面

近几年来，人们越来越关注营养品质，营养学研究称为一种的热门课题，它主要研究的是鱼类的脂类营养。动物有两个来源，从头合成和饮食中获得的脂肪酸。脂肪酸合成酶（FAS）是必要的从头合成的酶。在进化过程中，FAS可能在动物的进化过程中提供了明显的优势能量。冷水性鱼类是一种具有高蛋白质、高脂肪的物种，丰富的矿物质和维生素、种类齐全的氨基酸存在于它的肌肉中，不飽和的脂肪酸 中的二十二碳六烯酸（C22∶6 n-3，DHA）和二十碳五烯酸（C20∶5n-3，EPA）的含量远远的高于其余的淡水鱼，但是它的胆固醇含量却几乎为零。所以它有很高的食用以及营养价值。随着人工养殖规模地逐渐扩大，相关的学者们非常重视鱼类脂肪酸的营养需求、以及在它不同生长阶段的代谢需求。我们做了赤点石斑鱼的FAS基因的克隆及其序列分析，实验得出FAS在赤点石斑鱼的心脏中表达最高，FAS基因在其体内的合理表达，或者通过在饲料添加可以提高FAS基因在体内的表达量，使得石斑鱼的肉质更鲜美，这种方法不仅适用于石斑鱼，食用性鱼类都适用，这样不仅提高了市场价值，还提高了经济效益。FAS 抑制剂是一种有望成为治疗肥胖等顽固疾病的新型治疗剂，它也可以应用在水产品方面，提高食用性鱼类的营养，浅蓝菌素分子中有在体内不稳定的并具有很大毒性的环氧结构，因此它限制被作为药物去广泛应用。到目前为止新药研发已经进入了以生物靶标为核心的时代，特别是以计算机模拟结构来设计药物的出现，更加丰富和完善了药物设计理念。现在的人们注重营养，注重健康，现在是养殖的时代，怎么提高水产品的数量与质量是一个难题，各种抑制剂的研发与使用也需要克服，去做大量的研究与调查，让人们食用到更多、更营养的养殖品种。

[参考文献]

[1] 张力莉，徐晓锋.动物脂肪酸合成酶基因表达调控的研究进展[J].畜牧与兽医，2012，44（4）：101-103.

[2] Clemente N D，Ghaffari S，Pepinsky R B，et al.A quantitative and interspecific test for biological activity of anti-mullerian hormone： the fetal ovary aromatase assay[J].Development，1992，114（3）：721-7.

[3] Roy R，Gautier M，Hayes H，et al.Assignment of the fatty acid synthase （FASN） gene to bovine chromosome 19 （19q22） by in situ hybridization and confirmation by somatic cell hybrid mapping.[J].Cytogenetics & Cell Genetics，2001，93（1-2）：141-2.

[4] Joshi A K，Rangan V S，Witkowski A，et al.Engineering of an Active Animal Fatty Acid Synthase Dimer with Only One Competent Subunit[J].Chemistry & Biology，2003，10（2）：169-73.

[5] Mu?oz G，?vilo C，Noguera J L，et al.Assignment of the fatty acid synthase （FASN） gene to pig chromosome 12 by physical and linkage mapping[J]. Animal Genetics，2003，34（3）：234-235.

[6] Kameda K，Goodridge A G.Isolation and partial characterization of the gene for goose fatty acid synthase[J].Journal of Biological Chemistry， 1991，266（1）：419-26.

[7] 佚名.瑞士科学家确定哺乳动物脂肪酸合成酶的原子结构[J].生物学教学， 2009（03）：78-78.

[8] Smith S.The animal fatty acid synthase：One gene，one PolyPePtide，seven enzylnes[J].FASEB J，1994，8：1248-1259.

[9] 张英杰， 李宗波， 刘月琴，等.不同能量水平日粮对绵羊脂肪酸合成酶（FAS）基因表达的影响[J].中国草食动物科学，2010（s1）.

[10] Berndt J，Kovacs P，Ruschke K，et al.Fatty acid synthase gene expression in human adipose tissue：association with obesity and type 2 diabetes[J].Diabetologia，2007，50（7）：1472-80.

[11] 颜新春，汪以真，许梓荣.动物脂肪酸合成酶（FAS）基因表达的调控[J].动物营养学报，2002，14（2）：1-4.

[12] 张宜辉，张蕊，王健，等.番鸭脂肪酸合成酶基因的克隆及填饲对其mRNA水平的影响[J].中国畜牧兽医，2014，41（1）：84-87.

[13] Wang B，Cheng L J，Gao Z N，et al.[Activation of liver X receptor regulates fatty acid synthase expression in diabetic liver][J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2008，88（12）.

[14] 施培松.匙吻鲟和鳙的生长、肌肉品质比较及FAS基因克隆与表达[D].武汉：华中农业大学，2013.

[15] 张力莉，徐晓锋.动物脂肪酸合成酶基因表达调控的研究进展[J].畜牧与兽医，2012，44（04）：101-103.

[16] 王书云，花天放，胡宏慧，等.脂肪酸合成酶在乳腺良恶性病变组织中的表达[J].中国普通外科杂志，2007，16（3）：288-290.

[17] Nemoto T，Terashima S，Kogure M，et al.Overexpression of fatty acid synthase in oesophageal squamous cell dysplasia and carcinoma[J].Pathobiology，2002，69（6）：297-303.

[18] Crispino P，Alò P L，Rivera M，et al. Evaluation of fatty acid synthase expression in oesophageal mucosa of patients with oesophagitis， Barretts oesophagus and adenocarcinoma[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2009，41（11）：S79-S80.

[19] 王晓莉.脂肪酸合酶在卵巢癌中的表达及临床意义[D].沈阳：中国医科大学， 2007.

[20] Moche M，Schneider G，Edwards P，et al.Structure of the complex between the antibiotic cerulenin and its target，beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase[J].Journal of Biological Chemistry，1999，274（10）：6031-4.

[21] WANG X Q.Design，synthesis，and screening of theanti-obesity compounds based on the three-dimensionalstructure of fatty acid synthase[D].Beijing：The Academy ofMilitary Medical Sciences，2005.

[22] 覃川杰.瓦氏黄颡鱼（Pelteobagrus vachelli）脂肪代谢相关基因cDNA的克隆及表达分析[D].上海：华东师范大学，2010.

[23] Semenkovich C F.Regulation of fatty acid synthase （FAS）[J].Progress in Lipid Research，1997，36（1）：43-53.

[24] 于慶华.冷水鱼类在北方地区的发展现状[J].黑龙江水产，2013（6）：9-10.

[25] 常杰，牛化欣，李树国.冷水性鱼幼鱼脂肪酸营养生理及其代谢机制[J].动物营养学报，2015，27（3）：722-730.

[26] 薛敏， 李爱杰，张显娟.牙鲆幼鱼对EPA和DHA的营养需求[J].水产学报，2004，28（3）：285-291

[27] L? Y J，GAO Y Q，OHLSON S.Short-term combination drugesign： a new model for drug discovery [J].J Int Pharm Res（国际药学研究杂志），2009，36（1）：61-63.