穴位按压对乳腺癌患者化疗所致胃肠道反应影响的Meta分析

颜美玉， 陈素玲

(解放军第174医院 体检中心，福建 厦门 361003)

乳腺癌是女性常见的癌症之一。据统计[1]，全球乳腺癌患者数量正以每年5.7%的速度增长。目前，手术治疗是乳腺癌患者首选的治疗措施，大部分乳腺癌患者接受手术治疗后会再化疗。随着化疗时间和次数的增加，患者会出现不同程度的不良反应，如食欲不振、恶心呕吐等胃肠道反应及以上反应引起的低钠血症、低钾血症以及代谢性酸中毒等[2-3]，并进而导致患者接受化疗的依从性降低，最终影响下一周期化疗药物的使用。穴位按压是一种无创性护理干预措施，已被美国国立卫生院 (National Institutes of Health，NIH) 以及美国护理协会(American Nursing Society，ANS)推荐用于预防乳腺癌患者的癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)[3-4]。有研究[5]表明，穴位按压可以有效减轻乳腺癌患者化疗所致急性、迟发性的恶心和呕吐。而有文献认为[6]穴位按压虽然可以有效减轻化疗所致的急性恶心的程度，但是对于急性的呕吐以及迟发性的恶心和呕吐没有明显的改善。因此，尽管目前已有相关的研究探讨了穴位按压对改善乳腺癌患者化疗所致急性、迟发性恶心和呕吐的效果，但并没有形成一个确切的结论；此外，近期报道的一些新的随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)亦尚未纳入之前的研究范畴。故进一步通过系统性评价研究穴位按压对乳腺癌患者化疗所致胃肠道反应的影响十分必要。本次研究旨在通过纳入目前最新的RCT研究，探索穴位按压是否可以改善乳腺癌患者化疗所致的胃肠道反应，以期为临床实践提供指导。

1 资料与方法

1.1 系统性评价注册 此次系统性评价的预试验方案交由约克大学循证中心审核，经该中心审核并完成注册后实施，研究项目的展开遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)原则[7]。

1.2 检索策略 计算机检索OVID Medline、 Embase、AMED、 Cochrane Register of Controlled Trials (Central)、万方数据库、中国生物医学数据库和中国期刊全文数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)。检索时限为1990年6月至2017年6月，语言的限制选项选为不限制语言。此外，考虑到一些灰色文献的存在，本研究对几个重要的临床试验平台进行了检索，包括WHO临床试验注册平台、Cochrane肿瘤协作组、美国临床试验注册平台、中国临床试验注册平台以及Drugs@FDA。

1.3 检索词 英文检索式 (acupressure or acupoint* or “acupuncture point ” or acupressur* or shiat* or “Zhi Ya” or “Chih Ya”) And (nausea OR vomiting) And (cance* or tumou* or tumor*) And (chemoth* or chemical therapy) And (randomized controlled trials )。中文检索词:( 穴位按压 /穴位按摩/穴位指压)And (恶心/呕吐)And (肿瘤/乳腺癌)And(化疗)And (随机对照试验)。

1.4 文献筛选标准 纳入标准：研究类型为前瞻性RCT研究；研究对象为经乳房切除术且接受静脉化疗的乳腺癌患者；干预措施为在接受常规西药止吐药物的基础上实施穴位按压干预。排除标准：试验对象年龄小于18岁；患者听力状况不佳或患有精神疾病，无法理解此次的试验要求；湿热敷、艾灸、拔罐、耳穴埋籽等其他中医护理措施与穴位按压联合使用。

1.5 文献筛选和质量评价 每篇完整文献的数据提取均由2位评价者根据预先确定的标准独立完成。整个提取的数据包括作者及年份、国籍、研究对象年龄、样本量、穴位、化疗方案、试验组及对照组的干预措施、结局指标。结局指标包括急性以及迟发性恶心的严重程度、急性呕吐的发生次数、迟发性呕吐的发生次数，其中急性以及迟发性恶心的严重程度通过Rhodes恶心呕吐和干呕指数量表(Rhodes’ index of nausea,vomiting,and retching,INVR) 来评估[8-9]。文献质量的评价采用Cochrane Handbook V.5.1.0质量评价的标准，由两人独立地对文献质量进行评价。评价内容包括：随机序列产生、分配隐藏、盲法、退出失访、基线可比、选择性结果报道和其他偏倚。如果在研究过程中出现了两位研究者认为不一致的情况，可以通过讨论来决定，若无法达成一致则由本文的通讯作者进行判断和最终定夺。

1.6 统计学处理 本次的Meta分析整合采用RevMan 5.3软件进行分析。计数资料采用相对风险度(relative risk，RR)作为效应指标，计量资料采用均数差(mean difference，MD)作为效应指标，发生在基线和结束时间点之间的均数和标准差变化差值被用以评估对照组和试验组之间的差异。如果统计的结局指标是采用了多个不一样的量表，则采用标准平均差 (standardized mean difference，SMD)作为效应指标。各效应量均给出其点估计值和95%CI。根据I2统计量和相应的P值判断各研究结果之间的异质性大小。当P>0.1,I2<50%时，表明各研究之间不存在显著的异质性，采用固定效应模型(fixed effect model)进行分析；当P<0.1,I2>50%时，经过排除临床异质性，采用随机效应模型(random effect model)进行分析。存在发表偏倚且纳入RCT研究在10篇以上时采用漏斗图；纳入研究不足则采用Begg秩相关法进行发表偏倚量化检测分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过对相关数据库检索初步获得362篇文献，去除重复已发表文献后，进一步阅读文章标题和摘要，去除综述、个案报道、类试验研究及其他不符合纳入标准的文献，最终筛选出合格文献30篇。再对以上30篇文献进行检索获得全文。仔细阅读文献全文后，根据文献筛选标准排除不符合要求的文献24篇，其中10篇为干预措施中合并了其他中医护理干预，5篇为数据报告不完整，9篇为主要结局指标不符合标准，最终纳入RCT研究6篇(英文文献5篇，中文文献1篇)。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

T:test，表示试验组；C:control，表示对照组。

2.2 文献质量结果 在随机分配方法方面，6篇被纳入的RCT中， 仅3篇RCT[11-16]报道了恰当的随机分配方法(随机数字表法，计算机随机数字生成法。在分配方案隐藏方面，仅3篇RCT研究[11,13-14]在分配隐藏方面指出采用了不透明信封的方法。在盲法方面，2篇文献[12,14]报告了实施者盲，2篇文献[11-12]报道提及了评价者盲。在结果数据完整性方面，除了1篇RCT[16]外，其余5篇RCT[11-15]全部报道了失访或退出偏倚。在选择性报告研究结果方面，5篇RCT[12-16]没有出现选择性报告偏倚，1篇RCT[11]研究并未给出选择性报告方面的具体信息，无法进行研究。详情见表2。

表2 随机对照试验质量评鉴

2.3 Meta分析结果

2.3.1 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致急性恶心程度的干预效果 被纳入的6篇文献中， 5篇文献[11-15]报道了穴位按压用于治疗乳腺癌患者化疗所致的急性恶心程度的效果，文献的同质性较好，故选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组INVR低于对照组INVR，但差异无统计学意义[MD=-0.25,95%CI(-0.54,0.05),P>0.05)](图1)。

图1 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致急性恶心程度的干预效果

2.3.2 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致迟发性恶心程度的干预效果 被纳入的6篇文献中，5篇文献[11-15]报道了了穴位按压用于治疗乳腺癌患者化疗所致的迟发性恶心程度的效果。所纳入文献的异质性较高，经过整个研究团队的讨论，排除临床异质性，选择随机效应模型对结果进行Meta分析。结果显示，试验组INVR数值低于对照组INVR值，提示试验组患者化疗所致迟发性恶心程度有所改善，差异有统计学意义[MD=-0.96,95%CI(-1.90,-0.02),P<0.04](图2)。为控制方法学中发表偏倚的异质性，本研究采用Begg秩相关法对发表偏倚进行了检测，结果显示不存在明显的发表偏倚(Z=1.68,P>0.05)。

图2 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致迟发性恶心程度的干预效果

2.3.3 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致急性呕吐次数的干预效果 被纳入的6篇文献[11-16]均报道了穴位按压用于治疗乳腺癌患者化疗所致的急性呕吐次数的效果。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组急性呕吐次数低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.77,95%CI(0.60,0.99),P<0.05](图3)。

图3 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致急性呕吐次数的干预效果

2.3.4 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致迟发性呕吐次数的干预效果 被纳入的6篇文献中，3篇文献[12-13,15]报道了穴位按压用于治疗乳腺癌患者化疗所致的迟发性呕吐次数的效果。采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组急性呕吐次数低于对照组，差异具有统计学意义[RR=0.59,95%CI(0.36,0.94),P<0.05](图4)。

图4 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致迟发性呕吐次数的干预效果

2.4 敏感性分析 经森林图分析发现，穴位按压对乳腺癌患者化疗所致迟发性恶心程度干预效果的研究中，Roscoe的研究[12]明显位于森林图之外，通过去除异常的点，结果的异质性由原来的I2=61%降低到I2=0%，且整组研究结果没有变化。此外由随机效应模型改为固定效应模型进行分析，研究结果依然没有变化(MD=-0.18,95%CI(-0.31,-0.05)，P<0.05)。因此，去除异常点或者采用固定效应模型进行分析，研究结果均无明显变化，由此说明本次Meta分析的结果较为可靠。

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量 本次纳入研究的6篇RCT证据质量为中等，其中报道了随机化分组方法、分配方案隐藏以及盲法信息的文献比例分别为50%、50%、30%。多方面的高度偏倚可能导致此次研究的阳性结果存在怀疑[17]。

3.2 穴位按压对乳腺癌患者化疗所致胃肠道反应的效果 本研究表明，采用穴位按压与止吐药物联用的乳腺癌患者迟发性恶心程度以及急性、迟发性呕吐次数均低于单纯使用止吐药物的患者，差异有计学意义(P<0.05)。以上现象可能与足三里和内关穴主治病证相关。足三里是足阳明胃经的主要穴位之一，按压此穴可以补益中气,调理脾胃气机升降，从而达到降逆止呕的功能。内关穴为八脉交会穴之一，其能够调节上中下三焦平衡，宣通三焦气机升降，调理脾胃功能，从而达到治疗恶心呕吐等不适的效果[20]。内关穴被美国围麻醉护理协会推荐用于预防恶心呕吐等症状[21]。然而，本研究结果显示穴位按压与止吐药物的联用对乳腺癌患者化疗所致急性恶心程度的干预效果与单纯使用止吐药物的效果之间并没有显著差异(P>0.05)。这一结果与已有的文献报道结果有所差别。Lee[18]探究了穴位按压对于症状管理后认为，穴位按压可以有效减轻患者由于妊娠和化疗所导致的恶心和呕吐，但该研究没有区分急性或迟发性的恶心呕吐。Ezzo[6]研究发现穴位按压可以有效减轻化疗所致的迟发性恶心程度，但对急性呕吐以及迟发性的恶心呕吐没有明显的改善。造成上述现象的原因主要有以下两个方面：一方面是上述研究所纳入研究的人群并非单一的乳腺癌患者群体；另一方面是上述研究开展时间较早，新的RCT研究纳入后，该项研究并没有及时更新，这也是该研究在2014年被Cochrane协作组剔除的原因。随着新的RCT研究的不断纳入，本研究进行了及时的更新，使得结局结果更趋于可靠[19]。

3.3 异质性的探讨 穴位按压用于乳腺癌患者化疗所致急性恶心程度的干预效果存在着异质性。纳入的6篇文献中，纳入人群的国籍以及肿瘤分期、护士临床经验及穴位选取等方面的差异都可能导致此次研究的异质性。通过亚组分析可以在一定程度上改善异质性问题，但本研究纳入的文献不足，故无法进行亚组分析。本研究通过发表偏倚的量化计算表明本研究亦不存在明显的发表偏倚；通过改变研究模型以及去除明显偏倚的研究，得出的结果亦未发生显著变化，说明此次的系统评价结果真实可靠。

3.4 研究的局限性 尽管本研究依据严格的筛选标准进行系统性评价，但仍存在一定的局限性，主要体现在以下几个方面:(1)本研究纳入的6篇文献中有1篇[14]失访率为25%，超过了20%的界限，可能影响文章结局指标的可靠性[22]；(2)本次系统性评价纳入随机对照试验的质量一般，在随机、安慰剂对照、盲法、分配方案隐藏等多个方面都可能存在着偏倚，使得本次研究的结论在推广的时候需要十分谨慎；(3)本次研究的样本量仍然偏少，使得此次研究的结果可能被高估，从而影响试验结论；(4)从纳入文献的基本特征可以看出，本次研究纳入人群的丰富度仍然不足；(5) 本次研究仅仅获得了中英文的文献，因此检索语言方面可能存在问题。

3.5 对今后研究的启示 穴位按压作为一种无创性的护理操作，被推荐用于治疗和预防乳腺癌患者化疗所致急性以及迟发性恶心和呕吐。本研究通过更新相关的RCT研究，进一步明确了穴位按压的有效性和安全性。但国内的相关RCT研究设计尚存缺陷，需要积极向国外借鉴。建议今后纳入的RCT研究遵循CONSORT (consolidated standards of reporting trials，CONSORT)原则进行报道，以提高文献质量。本次研究的结局指标主要关注化疗药物诱导的胃肠道反应指标，建议在今后研究中同时关注患者生化、生活质量等指标，以期提供进一步的循证支持。

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