右美托咪定对椎管内麻醉易化作用的Meta分析

伊合山·艾尼瓦尔， 李新灵， 张静静， 陈 杰， 张 冰

(新疆医科大学附属肿瘤医院麻醉科， 乌鲁木齐 830011)

右美托咪定作为一种作用于中枢及外周的新型高选择性α2肾上腺素受体(α2adrenergic receptor,α2AR)激动剂，其与α2AR的亲和力是可乐定的8倍[1]，主要作用是使全身麻醉的手术患者行气管插管和机械通气时产生镇静作用。其药理机制为作用于哺乳动物的大脑和脊髓及外周的α2AR，继而激活与α2AR耦联的G蛋白，发生如下的生物学效应：抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内环腺苷酸 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 的水平；抑制蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)及其所调控的蛋白质磷酸化；激活钾离子通道，使细胞膜超极化，并减少神经元放电；抑制电压门控钙离子通道[2-6]，进而产生镇静、镇痛和抗交感作用，同时具有呼吸抑制轻和可唤醒的特点[7-10]。近年来，许多学者围绕右美托咪定在药品标示外的作用，即其作为椎管内麻醉、外周神经阻滞的辅助麻醉剂时是否能有效延长神经阻滞的时间,在椎管内麻醉中是否有确切的镇静镇痛效果，做了大量研究，鉴于每个研究中的样本量相对较少，研究结果不统一，为全面正确地探讨右美托咪定作为椎管内麻醉、外周神经阻滞的辅助麻醉剂时能否有效延长神经阻滞的时长,在椎管内麻醉中是否有确切的镇静镇痛效果，本研究采用Meta分析的方法对其进行系统性评价，为临床决策提供充分证据。

1 资料与方法

1.1文献检索计算机检索Cochrane、PubMed、Medline、CNKI、Wanfang Data，起止时间均为从建库到2017年4月。文种限中、英文。英文检索词为“dexmedetomidine; spinal anesthesia；block time；onset time”。中文检索词为“右美托咪定；椎管内麻醉；阻滞；时间”。

1.2文献纳入标准(1)试验对象：行椎管内麻醉的手术患者；(2)研究设计类型：随机对照试验(RCT)；(3)干预措施：试验组静脉给予负荷剂量和(或)维持剂量的右美托咪定，对照组静脉给予负荷剂量和维持剂量的生理盐水或不做任何处理

1.3排除标准(1)非RCT;(2)重复发表及数据不符合条件;(3)只有摘要而缺乏全文，或全文未提供充分的原始数据且索要无果;(4)干预措施为通过其他途径注射右美托咪定而非静脉注射。

1.4纳入文献质量评价两位研究人员独立进行资料提取及质量评价。如遇意见不一致，双方讨论或者请第三位研究人员决定。方法学质量以Cochrane的风险偏倚评估工具为准：(1)随机序列产生；(2)分组隐藏；(3)盲法实施；(4)数据完整性；(5)选择性报告；(6)其他偏倚来。以漏斗图评估发表偏移，对视觉评估可能存在偏倚的研究组采用STATA12.0软件进行Egger检验，当P>0.05时表示无发表偏移，若存在发表偏倚，通过“剪补法”验证是否对结局有影响。

1.5评价标准(1)感觉阻滞起效时间；(2)感觉阻滞下降两个平面时间；(3)感觉阻滞下降至S1所需时长；(4)运动阻滞恢复至Bromage 0分；(5)运动阻滞恢复至Bromage 1分；(6)首次要求术后镇痛的时间。运动阻滞评价采用Bromage评分标准(0分，无麻痹；1分，不能抬腿；2分，不能动膝；3分，不能动踝)；疼痛评估采用视觉模拟评分法(VAS)。

1.6统计学处理采用Cochrane系统 RevMan5.3 软件数据分析。先对纳入的文献进行异质性检验，检验水准为α=0.1。若各文献间P≥0.1，I2≤50%，使用固定效应模型；若P<0.1，I2>50%，采用随机效应模型。分析探讨异质性产生的原因，并对可能产生异质性的因素进一步进行亚组分析或敏感性分析，剔除其中敏感性过高的文献。对无临床异质性但有统计学异质性的研究，将采用随机效应模型进行Meta分析。若两组间的异质性过大，或无法寻找数据来源时，采用描述性分析。效应量均以95%CI表示，当P<0.05时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1检索结果文献检索纳入研究基本情况及质量评价初检文献634篇，剔除重复发表及不符合纳入标准的文献，共72篇文献纳入，进一步阅读全文，最终纳入19篇RCT。各研究评价标准一致，纳入研究的特点见表1。

表1 纳入研究文献的特点

注：D组：右美托咪定组；C组：对照组(生理盐水组)；LD：负荷剂量；MD：维持剂量。①感觉阻滞起效时间; ②感觉阻滞下降至S1所需时间; ③感觉阻滞下降两个平面所需时间; ④运动阻滞恢复至Bromage 1分所需时间; ⑤运动阻滞恢复至Bromage 0分所需时间; ⑥首次要求镇痛时间。

2.2质量评价结果以Cochrane作为风险偏倚评估工具，16篇文献未提及是否对结果评估的盲性(检测偏倚)，14篇未提及是否有分配隐藏(选择偏倚)，5篇文献未提及是否采用盲法，2篇文献未提及是否采用随机序列生成(选择偏倚)(图1)，总体分析大部分纳入文献质量较高，结局可靠性强。通过漏斗图评估发表偏移，结果表明直观漏斗图感觉阻滞恢复2个平面时间对比的纳入文献中存在发表偏倚(图2)，经egger检验后得到P=0.05，进一步通过剪补法证实该偏倚对结局稳定性的影响较小。

2.3Meta分析比较感觉阻滞起效时间、感觉阻滞下降两个平面时间、感觉阻滞下降至S1所需时长、运动阻滞恢复至Bromage 0分所需时长、运动阻滞恢复至Bromage 1分所需时长、首次要求术后镇痛的时长与右美托咪定的相关性。

2.3.1 感觉阻滞起效时间 共纳入7个研究比较感觉阻滞到达最高麻醉平面所用时长(min)，结果显示右美托咪定组患者所需时长明显短对照组，差异有统计学意义[MD(95%CI)：-1.08(-1.72～-0.45)，P=0.0008](图3)。

图1 各研究的偏倚风险

图2 感觉阻滞下降2个平面时间发表性偏倚分析

2.3.2 感觉阻滞下降2个平面时间 共纳入12个研究比较到达麻醉阻滞平面后感觉阻滞下降2个平面所用时长(min)，结果显示:右美托咪定组患者所需时长高于对照组，差异有统计学意义[MD(95%CI)：41.33(36.47～46.19)，P=0.006]。进行亚组分析后LD(负荷剂量)仍然采用随机效应模型进行Meta分析，差异有统计学意义[MD(95%CI)：45.04(40.42～49.05)，P<0.000 01]；MD+LD(负荷剂量+维持剂量)组异质性较低(P>0.41,I2=0%)，采用随机效应模型进行Meta分析，差异有统计学意义[MD(95%CI)：34.34(30.03～38.64)，P<0.000 01](图4)。

2.3.3 感觉阻滞下降至S1所需时长 共纳入5个研究比较感觉阻滞下降至S1所需时长，各研究间异质性较高(P<0.000 1,I2=96%)。由于研究数量有限(<10个)，不宜进行亚组分析，对其进行敏感性分析，结果显示:剔除任意一项研究，异质性仍然较高，因此，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，右美托咪定组患者感觉阻滞下降至S1所需时长高于对照组，差异有统计学[MD(95%CI)：73.82(43.51～104.12)，P<0.000 01](图5)。

2.3.4 运动阻滞恢复至Bromage 0分所需时长 共纳入6个研究比较运动阻滞恢复至Bromage 0分所需时长，结果显示:右美托咪定组患者运动阻滞恢复至Bromage 0分所需时长高于对照组，差异有统计学[MD(95%CI)：59.04(50.02～68.05)，P<0.000 01] (图6)。

2.3.5 运动阻滞恢复至Bromage 1分所需时长 共纳入6个研究比较运动阻滞恢复至Bromage 1分所需时长，结果显示:右美托咪定组患者运动阻滞恢复至Bromage 1分所需时长高于对照组，差异有统计学[MD(95%CI)：15.95 (8.44～23.46)，P<0.000 1](图7)。

2.3.6 首次要求术后镇痛的时长 共纳入5个研究比较术后首次要求镇痛的时间，结果显示:右美托咪定组患者术后首次要求镇痛时间高于对照组，差异有统计学[MD(95%CI)：108.64(102.33～114.94)，P<0.000 01](图8)。

3 讨论

椎管内麻醉因成本低，操作简单，降低术后肺部并发症，便于术后镇痛等优点，在临床麻醉选择中仍是常用的麻醉方式。但患者在术中呈清醒状态，下肢的麻木感，手术器械操作的声音以及医务人员交流的内容等都会引起患者精神紧张，影响麻醉质量，甚至产生不良反应，尤其在倡导舒适化医疗的今天，如何做到良好镇静尤为重要。右美托咪定因其具有镇静、镇痛、抗交感等多种药理作用，可实现“清醒镇静”而不引起呼吸抑制，是椎管内麻醉较为理想的辅助药物，而众多研究及临床实践不仅证实其作为椎管内麻醉辅助药物的安全性，同时也发现其可增加椎管内麻醉的麻醉效果。

图3 右美托咪定与感觉阻滞起效时间的相关性

注: LD, 负荷剂量组； MD, 维持剂量组。

图5 右美托咪定与感觉阻滞下降至S1时间的相关性

以上研究结果表明:右美托咪啶的应用可以一定程度的缩短阻滞起效时间，提高阻滞效率，优化手术麻醉时间；并且延长椎管内麻醉阻滞的时间，有效减少鞘内药物的追加量，避免鞘内药物注射过多而导致的麻醉平面过高等并发症;同时延迟患者术后要求镇痛的时间，减少术后镇痛药物的使用，降低药物相关性不良反应的发生率，利于患者早期康复锻炼，从而缩短患者住院时间，使患者住院费用降低。同样Abdallah等[11]的研究也报道了相似的结果，其分析了静脉注射右美托咪定对于椎管内麻醉的易化作用。本研究与Abdallah等[11]的研究相比，还观察分析了其他指标(如起效时间、术后镇痛的时长等)，同时还制定了相对受限的排除标准。此外，本研究纳入的文献出版年份相对较新的，且包含了国内文献，因此，得出了一个新的结论，即右美托咪定可以缩短与椎管内麻醉相关的感觉阻滞的起效时间，且这种易化作用种族间差异较小。

图6 右美托咪定与运动阻滞恢复至Bromage0分时长的相关性

图7 右美托咪定与运动阻滞恢复至Bromage1分时长的相关性

图8 右美托咪定与术后首次要求镇痛时间的相关性

目前，右美托咪啶增强椎管内麻醉阻滞效应的具体机制尚不明确，可能的机制有[12]:(1)与脊髓后角α2-AR结合，使K+通道开放，细胞膜超级化，并强化抑制局麻药Na+通道;(2)抑制脊髓水平去甲肾上腺素分泌，兴奋胆碱能神经，协同抗伤害作用;(3)激动血管上的α2-AR引起局部血管收缩，延缓局麻药的吸收；(4)激活脊髓背角α2受体，抑制触发伤害性神经元；(5)抑制C纤维的动作电位，强化局部麻醉药阻滞效果。

本研究的局限性：首先仅纳入中英文文献，未涉及其它语种文献的检索，而且部分研究质量不高，未明确表达随机分配法及分配隐藏。总体上，存在的偏倚不可能严重影响研究结果，但仍有一部分文献缺乏对于研究者的盲法，这可能会导致检测偏倚；不完善的分配隐藏会导致选择偏倚；还有一部分文献中存在未知的其他因素所导致的偏倚，这些都可能会影响验证结果可靠性。此外，本研究通过漏斗图评估发表偏移，直观图各研究组之间未见明显的发表偏倚，但经egger检验后检测出感觉阻滞下降2个平面时间对比的纳入文献中存在发表偏倚，进一步通过剪补法证实该偏倚对结局稳定性的影响较小。其次，本系统评价中所包含试验具有显著的异质性，这可能会影响结果的普遍性。通过敏感性分析，本研究剔除了比较运动阻滞恢复至Bromage 0分和Bromage 1分的时间中敏感性过高的文献，并通过对感觉阻滞恢复2个平面时间的对比组进行了亚组分析来确定了一部分异质性来源于右美托咪定静脉输注剂量和方式的不同。因此，椎管内麻醉使用的局部麻醉药的种类和剂量以及静脉注射右美托咪定的剂量都有可能影响评价的结果，导致无法将其结果转化为临床实践。此外，由于实施椎管内麻醉的麻醉医生的年资以及操作水平的不同，最终可能会导致各试验数据之间存在一定的差异。而且，由于纳入文献中包含了接受剖宫产的妊娠妇女，由于妊娠期生理性改变，这可能会导致最终数据会存在少许偏差。最后，由于所纳入的文献存在一定的地域分布，就现有的相关知识体系而言，不能排除由于地域的不同导致的差异。

综上所述，静脉注射右美托咪定辅助椎管内麻醉时可显著缩短麻醉药起效时间，延长椎管内麻醉的感觉阻滞和运动阻滞的持续时间，并且延长术后患者镇痛时间。由于受纳入文献数量以及质量的限制，上述结论尚需要开展更多的高质量研究予以验证。

参考文献:

[1] SEGAL I S,VICKERY R G,WALTON J K, et al. Dexmedetomidine diminishes halothane anesthetic requirements in rats through a postsynaptic alpha 2 adrenergic receptor[J].Anesthesiology,1988,69(6):818-823.

[2] KANAZI G E, AOUAD M T, JABBOUR-KHOURY S I, et al. Effect of low-dose dexmedetomidine or clonidine on the characteristics of bupivacaine spinal block[J].Acta Anaesthesiol Scand,2006,50(2):222-227.

[3] ALMUSTAFA M M, ABU-HALAWEH S A, ALOWEIDI A S, et al. Effect of dexmedetomidine added to spinal bupivacaine for urological procedures[J].Saudi Med J,2009,30(3):365-370.

[4] EID H, SHAFIE M, YOUSSEF H. Dose related prolongation of hyperbaric bupivacaine spinal anesthesia by dexmedetomidine[J]. Ain Shams J Anesthesiol,2011,4(2):83-95.

[5] GUPTA R,BOGRA J,VERMA R, et al. Dexmedetomidine as an intrathecal adjuvant for postoperative analgesia[J].Indian J Anaesth,2011,55(4):347-351.

[6] DEEPIKA S，ANIL V，APURVA A, et al. Comparative study of intrathecal dexmedetomidine with intrathecal magnesium sulfate used as adjuvants to bupivacaine[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol,2011,27(4):495-499.

[7] ESMAOGLU A, YEGENOGLU F, AKIN A, et al. Dexmedetomidine added to levobupivacaine prolongs axillary brachial plexus block[J].Anesth Analg,2010,111(6):1548-1551.

[8] GANDHI R, SHAH A, PATEL I. Use of dexmedetomidine along with bupivacaine for brachial plexus block[J].Nat J Med Res,2012(2):67-69.

[9] KAYGUSUZ K, KOL I O, DUGER C, et al. Effects of adding dexmedetomidine to levobupivacaine in axillary brachial plexus block[J].Curr Ther Res,2012,73(3):103-111.

[10] AMMAR A S, MAHMOUD K M. Ultrasound-guided single injection infraclavicular brachial plexus block using bupivacaine alone or combined with dexmedetomidine for pain control in upper limb surgery: A prospective randomized controlled trial[J].Saudi J Anaesth,2012,6(2):109-114.

[11] ABDALLAH F W, ABRISHAMI A， BRULL R. The facilitatory effects of intravenous dexmedetomidine on the duration of spinal anesthesia: a systematic review and meta-analysis.[J].Anesth Analg,2013,117(1):271-278.

[12] OBAYAH G M， REFAIE A， ABOUSHANAB O, et al． Addition of dexmedetomidine to bupivacaine for greater palatine nerve block prolongs postoperative analgesia after cleft palate repair[J].Eur J Anaesthesiol,2010,27(3):280-284.

[13] ALOWEIDI A S， AL-MUSTAFA M M， AJLOUNI J M A，et al. Intravenous dexmedetomidine or propofol adjuvant to spinal anesthesia in total knee replacement surgery[J].Jordan Med J,2011,45(2),174-182.

[14] KAYA F N，YAVASCAOGLU B，TURKER G, et al. Intravenous dexmedetomidine, but not midazolam, prolongs bupivacaine spinal anesthesia[J].Can J Anaesth,2010,57(1):39-45.

[15] KUBRE J, SETHI A, MAHOBIA M, et al. Single dose intravenous dexmedetomidine prolongs spinal anesthesia with hyperbaric bupivacaine[J].Anesth Essays Res,2016,10(2):273.

[16] ELCICEK K, TEKIN M, KATI I. The effects of intravenous dexmedetomidine on spinal hyperbaric ropivacaine anesthesia[J].J Anaesth,2010,24(4):544.

[17] KUMAR K， RAO K. comparative study on efficacy of intravenous dexmedetomidine vsintravenous clonidine to prolong bupivacaine spinal anaesthesia[J].Int J Basic Med Sci,2015,5(2):274-279.

[18] JUNG S H, LEE S K, LIM K J, et al. The effects of single-dose intravenous dexmedetomidine on hyperbaric bupivacaine spinal anesthesia[J].J Anaesth,2013,27(3):380.

[19] HONG J Y, KIM W O, YOON Y, et al. Effects of intravenous dexmedetomidine on low-dose bupivacaine spinal anaesthesia in elderly patients[J].Acta Anaesthesiol Scand,2012,56(3):382-387.

[20] AL-MUSTAFA M M， BADRAN I Z， ABU-ALI H M, et al. Intravenous dexmedetomidine prolongs bupivacaine spinal analgesia[J]. Middle East J Anaesthesiol,2009,20(2):225-231.

[21] CHANDRASHEKHARAPPA K, RAVINDRA C G, KUMARA A B, et al. Intravenous dexmedetomidine premedication on spinal anaesthesia with hyperbaric bupivacaine in patients undergoing total abdominal hysterectomies[J].Int J Health Sci Res,2015,5(8):155-161.

[22] MI H L， KO J H， KIM E M, et al. The effects of intravenous dexmedetomidine on spinal anesthesia: comparision of different dose of dexmedetomidine[J].Kor J Anaesthesiol,2014,67(4):252-257.

[23] SINGH S. Can intravenous dexmedetomidine prolong bupivacaine intrathecal spinal anesthesia?[J].Omics J Integrative Bio,2013,4(12):1-5.

[24] HARSOOR S, RANI D D, YALAMURU B, et al. Effect of supplementation of low dose intravenous dexmedetomidine on characteristics of spinal anaesthesia with hyperbaric bupivacaine.[J].Indian J Anaesth,2013, 57(3):265-269.

[25] SIDDA R V, AHMED S N, BALAJI D, et al. Intravenous dexmedetomidine versus clonidine for prolongation ofbupivacaine spinal anesthesia and analgesia: A randomized double-blind study[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol,2013,29(3):342.

[26] 樊友凌,徐世元,彭惠华,等.静脉预注右美托咪定对罗哌卡因蛛网膜下腔阻滞效应的影响[J].临床麻醉学杂志,2014,30(11):1081-1083.

[27] 王坚伟,余大松.右美托咪定对于椎管内麻醉持续时间的影响[J].中华临床医师杂志:电子版,2013,7(1)：420-422.

[28] 吴俊林,蔡德波,冯涛,等.静脉注射右美托咪啶和咪唑安定对蛛网膜下隙阻滞麻醉效果的影响[J].山西医科大学学报,2014,45(7):654-657.

[29] 徐嘉莹, 张秀华, 刘俊涛,等. 静脉右美托咪啶在剖宫产术中对腰麻布比卡因阻滞效果的影响[J].基础医学与临床,2016,36(6):826-829.

[30] 张乐,黄绍强.右美托咪定复合罗哌卡因腰麻-硬膜外麻醉用于剖宫产术的效果分析[J].中国临床医学,2014,21(2):173-175.

[31] 张燕,柯慧华.静脉输注右美托咪定用于蛛网膜下腔麻醉下肢手术效果观察[J].实用临床医药杂志,2014,18(16):133-136.