先秦至清代著名医家治疗失眠方剂用药规律的数据挖掘研究＊

丁宇坤，何庆勇，郭建波，王 辉

（1.中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2.北京中医药大学研究生院 北京 100029）

失眠通常指患者对睡眠时间和（或）质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验，主要临床表现有入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少[1]。2002年十国失眠流行病学调查研究显示45.4%的中国人在过去一个月中曾经历过不同程度的失眠[2，3]。失眠属于祖国医学中“不得卧”、“目不瞑”、“不寐”与“少寐”的范畴，多见于老年人，亦可出现在情志不畅、工作与社会压力大等因素影响的中青年。笔者查阅先秦至清代以来21位著名医家治疗失眠的论述著作及临床医案，对其治疗失眠方剂用药规律进行数据挖掘研究，寻求失眠的病证特点与治疗原则，希望能为临床治疗与新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

文献资料来源于《黄帝内经》、《伤寒杂病论》、《肘后备急方》、《备急千金要方》、《千金翼方》、《外台秘要》、《普济本事方》、《三因极一病证方论》、《兰室秘藏》、《脾胃论》、《严氏重订济生方》、《丹溪心法》、《症因脉治》、《慎斋遗书》、《寿世保元》、《景岳全书》、《张氏医通》、《证治汇补》、《医学心悟》、《临证指南医案》、《吴鞠通医案》、《医碥》、《医林改错》、《类证治裁》，涵盖了张仲景、葛洪、孙思邈、王焘、许叔微、陈无择、李东垣、严用和、朱丹溪、秦景明、周慎斋、龚延贤、张景岳、张璐、李用粹、程国彭、叶天士、何梦瑶、吴鞠通、王清任、林佩琴共21名医家的24部著作。共录入了309条方剂，总共涉及231味药物，药味最少的是1味，药味最多的是23味，平均为（8.217±6.782）味中药。

1.2 文献检索与数据录入

在北京中医药大学图书馆中，通过人工检索的方式以朝代先后顺序找出与治疗失眠有关的著作，建立失眠方剂数据库。其中证候以《中医证候鉴别诊断学》（第二版）[4]与《实用中医诊断学》[5]为标准，对方剂中出现的中药名称按照2015年版《中国药典》进行规范化处理，如将“白茯苓”，“赤茯苓”统一改为“茯苓”，双人双机独立进行录入数据并审核，保证数据相差率在5%以下。

1.3 数据挖掘方法与分析

“中医传承辅助系统（V2.5）”是由中国中医科学院新药课题组研发[6]。进行对药分析时，支持度设置为45个；角药分析时，支持度设置为28个；关联规则分析时，支持度设置为45个，支持度为14.6%，置信度设置为0.55；核心组合设置相关度为8，惩罚度为2。采用关联规则、复杂系统熵聚类及无监督的熵层次聚类等算法，进行核心组合及新方提取研究[7-9]。

2 结果

2.1 失眠的辨证情况分析

通过证候统计情况分析，排在前四位的证候（频率＞10%）为：肝血不足，虚热内扰证（64次，20.71%）、心胆气虚证（55次，17.80%）、心脾两虚证（50次，16.18%）、痰火扰心证（40次，12.94%）。根据频次从高到低排序，结果见表1。

表1 先秦至汉以来21名著名医家治疗失眠证候统计

2.2 治疗失眠最常见单药

通过药物频次统计分析，排在前5位的药物（频率＞25%）：人参出现频次最多，共128次，频率为41.42%；其次是茯苓，共109次，频率为35.28%；第三是酸枣仁，共101次，频率为32.69%；第四是茯神，共82次，频率为26.54%；第五是甘草，共80次，频率为25.89%。根据频次由高到低排序，结果见表2。

表2 先秦至清代以来21名著名医家治疗失眠最常见单药

2.3 治疗失眠最常见对药

通过组方规律中的用药模式分析，排在前五位的对药（频率＞15%）：人参-茯苓出现最多次数，共62次，频率为20.06%，其次为人参-酸枣仁（59次，19.09%）、酸枣仁-茯神（50次，16.18%）、人参-远志（49次，15.88%）和人参-茯神（47次，15.21%）。根据频次由高到低排序，结果见表3。

表3 先秦至汉以来21名著名医家治疗失眠最常见对药

2.4 治疗失眠最常见角药

通过组方规律中的用药模式分析，排在前三位的角药（频率＞9.5%）：人参-远志-茯神出现最多次数，共32次，频率为10.36%，其余为人参-茯苓-远志（31次，10.03%）和人参-酸枣仁-远志（30次，9.71%）。根据频次由高到低排序，结果见表4。

表4 先秦至汉以来21名著名医家治疗失眠最常见角药

2.5 基于关联规则的治疗失眠中药配伍规律分析

通过组方规律中的规则分析，排在前三位的（置信度＞0.6）：置信度最高的远志-人参，置信度为0.7656，其余是当归-人参（0.6389）和茯神-酸枣仁（0.6098）。根据置信度由高到低排序，结果见表5。

2.6 基于复杂网络的治疗失眠中药配伍规律的研究分析

通过组方分析中的规则分析及复杂网络分析得出，先秦至清代以来21位著名医家治疗失眠的核心药物为人参、茯苓、酸枣仁、茯神、当归、远志。结果见图1。

表5 先秦至汉以来21名著名医家治疗失眠中药配伍规律

图1

2.7 基于熵方法的汉代以来著名医家治疗失眠核心组合及新方提取的研究分析

通过复杂系统熵聚类分析，可得到211组2味药核心组合，再点击提取组合按钮，运用无监督的熵层次聚类算法，可得到用于新方聚类的22组核心组合，结果见表6。

表6 用于失眠新方聚类的核心组合

将表6运用空间网络图展示，如图2所示。

基于熵层次聚类，将表6中的核心组合再进一步组合得到18个新候选组方，结果见表7。

将表7运用空间网络图展示，如图3所示。

表7 基于熵层次聚类的新处方

3 讨论

失眠属于临床中常见病，与其相关内容最早记载于周朝《诗经·关雎》中“寤寐求之，求之不得，寤寐思服，辗转反侧。”从先秦时期的《灵枢·邪客》就有半夏秫米汤治疗失眠的记载，后世医家对失眠的病机病因、病位病性、治疗方法都有良多论述，为现代治疗失眠及研发创制中药新药，提供了宝贵的理论与临床财富。

通过对先秦至清代以来著名医家治疗失眠的著作共309条方剂用药规律进行数据挖掘研究，研究结果表明失眠辨证分型主要有4种，分别为肝血不足，虚热内扰证、心胆气虚证、心脾两虚证与痰火扰心证。肝藏血，肝血不足，肝不养心，心血亏虚，虚久化热，热扰心神导致失眠。国医大师王琦认为“调肝安魂，交通阴阳”为治疗失眠的纲领[10]。故肝血不足，虚热内扰证为失眠最常见的证候类型。《素问·六节藏象论》说：“凡十一脏，取决于胆也。”表明胆主决断对各脏腑的重要性，如果先天禀赋不足或受到严重惊吓，惊则气乱，心气涣散而心神失养，导致失眠。过氏也认为治疗失眠主要抓住心胆气虚证型[11]。脾胃为气血生化之源，中焦受邪，气血不生，子病及母，心无所养，导致心脾两虚型失眠。国医大师路志正认为治疗失眠从五脏藏神理论着手，尤其重视脾胃对五神的影响[12]。如果先天禀赋不足或外感温病后，耗伤阴液（血、津液、精），久而化热，炼液成痰，痰热互结，上扰心神，导致痰火扰心型失眠。《景岳全书·不寐》说：“不寐证虽病有一，然唯知邪正二字则尽之矣。”综上所述，失眠的病位主要位于心、肝、脾三脏，病因病机包括气虚、血虚、痰热等，多为虚实夹杂。

图2 将表6运用空间网络图展示结果

通过研究发现，先秦至清代以来著名医家治疗失眠最常用单药有：人参、茯苓等。《神农本草经》说：“人参味甘微寒。主补五脏，安精神，定魂魄。”现代药理学证明人参对失眠有显著疗效[13]。《神农本草经》说：“伏苓味甘平……久服安魂养神，不饥延年。”茯苓的提取物茯苓多糖有一定的催眠作用[14]。最常见对药为人参-茯苓、人参-酸枣仁。人参补脾益气，茯苓宁心安神，健脾利水，二者合用可补心脾之气，安神利水；酸枣仁养血柔肝安神，与人参配伍功擅补心肝之血，益心胆之气。最常用角药为人参-远志-茯神、人参-茯苓-远志。远志安神益智，茯神安魂养神，二者与人参配伍可补心气，定心神；人参，茯苓，远志三药配伍益心脾，安心智，化水湿。基于关联规则，发现关联度较高的药物为远志-人参（0.765 6），当归-人参（0.638 9）。研究证明人参与远志配伍常用于治疗心系疾病[15]。人参与当归补气养血，适用于气血不足导致的失眠。基于复杂网络治疗失眠重要配伍规律的研究分析，治疗失眠的核心药物为：人参、酸枣仁、茯神、茯苓、远志、当归。治疗失眠共18个新候选处方，方1由竹茹-川贝母-龙齿-首乌藤-海蛤壳组成，清热化痰，镇惊安神，适用于痰热扰心型失眠；方3由续断-五加皮-菟丝子-韭菜子组成，补精益髓，适合肾精不足型失眠；方7由续断-磁石-巴戟天组成，定心胆之气，适合心胆气虚型失眠。

图3 将表7运用空间网络图展示结果

对于失眠临床治疗及新药创制研发，应着手以下几个方面：①失眠证候多考虑肝血不足，虚热内扰证、心胆气虚证、心脾两虚证为适应证，治则优先考虑养血柔肝，清热除烦法、镇惊安神法、气血双补法；②药物优先考虑运用人参、茯苓、酸枣仁、茯神；③对药优先考虑人参-茯苓，人参-酸枣仁；④角药优先考虑人参-远志-茯神，人参-茯苓-远志，人参-酸枣仁-远志，人参-当归-远志；⑤配伍优先考虑远志-人参，当归-人参；⑥核心药物为人参、酸枣仁、茯神、茯苓、远志、当归。⑦候选处方优先考虑竹茹，川贝母，龙齿，首乌藤，海蛤壳等。以上核心药物可以看出酸枣仁汤，归脾汤，人参养荣汤等方的影子，将其与新候选处方相互组合对创制新药有着积极的意义。下一步笔者将继续对临床专家治疗失眠经验进行整理并且归纳出最有效的药物组合，对其开展药理药效学研究分析，探寻最优药物组合，研发治疗失眠的中药新药。

1 American college of Physicians.Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults:A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians.Ann Intern Med,2016,165(2):1-7.

2 刘珏,刘民.失眠的流行病学研究进展.中华健康管理学杂志,2013,7(1):60-62.

3 Soldatos C R,Allaert F A，Ohta T，et al.How do individuals sleep around the world?Results from a single-day survey in ten countries.Sleep Medicine,2005,6(1):5-13.

4 姚乃礼.中医证候鉴别诊断学(第二版).北京:人民卫生出版社,2002:205-225.

5 邓铁涛.实用中医诊断学.北京:人民卫生出版社,2004:384-385.

6 卢鹏,李健,唐仕欢,等.中医传承辅助系统软件开发与应用.中国实验方剂学杂志,2012,18(9):1-4.

7 尹湘君,何庆勇.基于关联规则与熵方法的血脂异常中药复方专利配伍规律研究.中国中药杂志,2015,40(3):550-555.

8 刘旭东,何庆勇,吴海芳,等.汉代以来著名医家治疗眩晕方剂用药规律的数据挖掘研究.北京中医药大学学报,2016,39(11):920-925.

9 Zhong X X，He Q Y，Liao J Q，et al.The Compatibility law of Chinese patent medicines for the treatment of coronary heart disease angina pectoris based on association rules and complex networks.Inter J Clin Exp Med,2016,9(5):9418-9424.

10 姜敏.浅谈王琦教授治疗失眠的经验.北京中医药大学学报,2010,33(6):425-526.

11 张起华,袁园,过伟峰.过伟峰教授从心胆气虚治疗失眠.吉林中医药,2010,30(5):309-310.

12 卢世秀,苏凤哲.路志正从脾胃论治失眠.北京中医药,2011,30(1):15-16.

13 李彦荣.人参的药理研究与应用.黑龙江医药,2003,16(5):467-468.

14 牛爽,郝利民,赵树新,等.茯苓多糖的研究进展.食品科学,2012,33(13):348-353.

15 许云,李嘉璇,付姝菲,等.心悸怔忡古方数据库的构建及组方配伍规律分析.中医学报,2016,31(1):105-108.