基于扩散张量成像的轻型颅脑创伤损伤机制研究

陶芳旭 樊丽丹 张凌 张泽明 王智清 陈耀康 刘军

颅脑创伤（TBI）是神经外科急诊常见疾病，美国颅脑创伤病例数约占总人口数的2%，由此产生的医疗费用高达765亿美元/年［1］。我国颅脑创伤发病率仅次于发达国家。因此，颅脑创伤成为全球关注的健康和社会经济问题。2006年，世界卫生组织（WHO）的调查数据显示，颅脑创伤的发病率和病死率在45岁及以下人群中高居首位，每年约新增10×106例患者，预计截至2020年颅脑创伤将成为全球三大主要疾病之一。约85%的颅脑创伤为轻型颅脑创伤（mTBI）［2］，但因其症状不典型，常无法引起患者自身和临床医师的关注。2012年，JAMA发表观点：轻型颅脑创伤患者目前大多未能得到有效诊断与及时治疗，仍是临床治疗的盲点［3］。神经影像学尤其是MRI技术的迅速发展为轻型颅脑创伤的研究提供契机，有望实现早期发现、及时诊断、有效治疗和准确预后评价。基于扩散张量成像（DTI）、白质完整性分析以及基于图论的脑结构和功能网络分析为轻型颅脑创伤患者认知功能障碍的发生机制提供理论基础。但关于DTI对轻型颅脑创伤的诊断价值一直存有争议，患者各脑区部分各向异性（FA）值和平均扩散率（MD）值变化不一致：FA值下降而MD值升高，FA值升高而MD值下降，甚至同一例患者同时表现为 FA 值升高和降低［4⁃5］；此外，还存在个体差异，DTI参数改变不能完全解释临床症状，其临床意义仍值得考证［6⁃7］，这也是基于 DTI序列进行轻型颅脑创伤机制研究的热点和难点。亦有研究显示，造成个体差异的主要原因可能是由于轻型颅脑创伤患者伤后生理状态和个体应对创伤性事件的认知策略不同［8］。鉴于此，本研究采用DTI序列观察伤后72小时内轻型颅脑创伤患者脑组织细微结构［FA值、MD值和表观扩散系数（ADC）值］变化，同时行神经心理学测验，并分析二者相关性。

资料与方法

一、临床资料

1.纳入标准 （1）轻型颅脑创伤的诊断符合WHO颅脑创伤合作中心（WHO Collaborating Centre for Neurotrauma）诊断标准［9］，符合以下 1 项或者多项条件：意识丧失＜30 min；发生创伤性事件时出现意识混乱、无法正确辨认方向等；创伤后遗忘（PTA）＜24 h；出现短暂性癫发作、局灶性神经功能缺损，但无需行神经外科手术。（2）均为右利手。（3）年龄18～50 岁。（4）创伤至入院时间 ＜72 h。（5）入院时Glasgow昏迷量表（GCS）评分13～15分。（6）伤后CT检查未见明显异常；常规MRI和磁敏感加权成像（SWI）未见明显脑血管病变和脑白质高信号（WMH）。（7）本研究经中南大学湘雅二医院道德伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

2.排除标准 （1）既往有颅脑创伤史和脑部手术史。（2）既往有精神病或中枢神经系统其他疾病病史，或者患者一级亲属有精神病病史。（3）近3个月内服用抗精神病药、有酒精依赖史或药物滥用史。（4）存在 MRI检查禁忌证。

3.一般资料 （1）轻型颅脑创伤组（mTBI组）：选择2016年10月-2017年4月在中南大学湘雅二医院急诊科和神经外科诊断与治疗的轻型颅脑创伤患者共16例，男性9例，女性7例；年龄20.94～40.56岁，平均（30.75±9.81）岁；受教育程度9.74～17.14年，平均为（13.44±3.70）年；创伤至入院时间为1～72 h，平均为（36±15）h；入院时GCS评分均为15分；致伤原因分别为交通事故伤10例（10/16），打击伤5例（5/16），坠落伤1例（1/16）；创伤部位分别位于左侧顶叶4例（4/16）、右侧枕叶4例（4/16）、右侧前额叶2例（2/16）、右侧额叶2例（2/16）、左侧额叶1例（1/16）、左侧颞叶1例（1/16）、右侧顶叶1例（1/16）、后脑叶1例（1/16）；临床症状主要表现为头痛14例（14/16），头晕5例（5/16），无一例出现昏迷症状。（2）正常对照组：选择同期在我院进行体格检查的健康志愿者共15例，男性11例，女性4例；年龄24.63～36.97岁，平均（30.80±6.17）岁；受教育程度8.93～16.81年，平均（12.87±3.94）年。两组受试者性别（Fisher确切概率法：P=0.458）、年龄（t=0.017，P=0.987）和受教育程度（t=⁃0.416，P=0.681）比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

二、研究方法

1.神经心理学测验 受试者行MRI检查前由同一位具有丰富经验的精神科医师进行神经心理学测验。（1）Beck抑郁量表（BDI）：是国际上广泛应用的评价抑郁程度的量表，共包括21项条目，每项条目分为0～3分，总评分63分，评分＞15分为存在抑郁，评分越高、抑郁症状越严重。（2）状态⁃特质焦虑量表（STAI）：评价短暂性焦虑情绪和人格特质性焦虑倾向，共40道题目，前20道题目为状态焦虑量表（SAI），评价短暂性焦虑情绪，每道题目1～4分，总评分20～80分，评分＞20分为存在短暂性焦虑情绪，评分越高、短暂性焦虑情绪越严重；后20道题目为特质焦虑量表（TAI），评价人格特质性焦虑倾向，每道题目1～4分，总评分20～80分，评分＞20分为存在人格特质性焦虑情绪，评分越高、人格特质性焦虑情绪越严重。

2.头部MRI检查 采用德国Siemens公司生产的Magnetom Skyra 3.0T超导型MRI扫描仪，16通道头部线圈，梯度场强为40 mT/m。受试者仰卧位，以泡沫垫固定头部，佩戴降噪耳机，先行常规T1WI、T2WI和T2⁃FLAIR成像以确定有无明显脑损伤和脑出血，再行DTI扫描。（1）矢状位高分辨力三维T1WI（3D⁃T1WI）：重复时间（TR）2000 ms、回波时间（TE）2.26 ms、反转时间（TI）900 ms，翻转角（FA）8°，扫描视野（FOV）256 mm×256 mm，矩阵256×256，激励次数（NEX）2次，扫描层厚1 mm、层间距1 mm，扫描时间280 s，共176层，扫描范围覆盖全脑。（2）横断面T2WI：重复时间2441 ms、回波时间80 ms，翻转角70°，扫描视野230 mm×230 mm，矩阵384×384，激励次数1次，扫描层厚5 mm、层间距1 mm，扫描时间144 s，共扫描22层，扫描范围覆盖全脑。（3）横断面T2⁃FLAIR成像：重复时间为4000 ms、回波时间为107 ms，翻转角70°，扫描视野230 mm ×182 mm，矩阵288×210，激励次数1次，扫描层厚5 mm、层间距1.50 mm，扫描时间189 s，共25层，扫描范围覆盖全脑。（4）横断面DTI序列：采用回波平面成像（EPI），重复时间为7700 ms、回波时间为89 ms，扫描视野为256 mm×256 mm，矩阵为128×128，激励次数为2次，扫描层厚为3 mm、层间距为零，扫描时间为548 s，共扫描128层，于64个方向上施加扩散梯度（b=1000 s/mm2），而其中1组图像不施加扩散梯度（b=0 s/mm2）。

3.图像处理与数据分析 （1）基于体素的形态学分析（VBM）：采用SPM8统计参数图软件（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）中VBM法对获得的原始灰质和白质图像进行组织分割和标准化，以1 mm×1 mm×1 mm大小体素将图像归一至加拿大蒙特利尔神经病学研究所（MNI）标准空间，再进行8 mm半高全宽（FWHM）的高斯平滑处理。（2）DTI序列：采用美国约翰·霍普金斯大学大脑解剖磁共振成像实验室和影像科学中心研发的DTI成像软件DTI Studio对所获得数据进行头动和涡流校正，计算FA值、MD值和ADC值，再采用SPM8统计参数图软件进行空间标准化和6 mm半高全宽的高斯平滑处理。处理后的FA图、MD图和ADC图采用SPM8统计参数图软件中两独立样本的t检验进行统计分析。

4.统计分析方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，行Fisher确切概率法；呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，行两独立样本的t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，行 Mann⁃Whitney U检验。各脑区FA值、MD值和ADC值与神经心理学测验的相关分析采用Spearman秩相关分析。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

结 果

与正常对照组相比，mTBI组患者右侧额叶补充运动区（SMA）FA值降低，右侧额叶中央前回、缘上回和顶叶FA值升高；双侧额叶、顶叶和右侧扣带回MD值升高；双侧额叶和右侧顶叶、岛叶ADC值升高（图1，表1）。

mTBI组患者SAI评分高于正常对照组且差异有统计学意义（P=0.000），而BDI评分和TAI评分组间差异无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

Spearman秩相关分析显示，上述各个异常脑区FA 值（rs=0.369，P=0.478）、MD 值（rs=0.295，P=0.421）和ADC值（rs=0.401，P=0.394）与SAI评分均无关联性。

讨 论

图1 两组受试者各脑区FA值、MD值和ADC值的比较 1a 与正常对照组相比，mTBI组患者右侧额叶补充运动区FA值降低（蓝色区域所示），右侧额叶中央前回、缘上回和顶叶FA值升高（红色区域所示） 1b 与正常对照组相比，mTBI组患者双侧额叶、顶叶和右侧扣带回MD值升高（黄色区域所示） 1c 与正常对照组相比，mTBI组患者双侧额叶和右侧顶叶、岛叶ADC值升高（黄色区域所示）Figure 1 Comparison of FA,MD and ADC values of brain regions between 2 groups Compared with control group,FA value was decreased in SMA of right frontal lobe(blue areas indicate),and increased in precentral gyrus and supramarginal gyrus of right frontal lobe and right parietal lobe in mTBI group(red areas indicate,Panel 1a).Compared with control group,MD value was increased in bilateral frontal lobes,parietal lobes and right cingulate gyrus in mTBI group(yellow areas indicate,Panel 1b).Compared with control group,ADC value was increased in bilateral frontal lobes,right parietal lobe and insular lobe in mTBI group(yellow areas indicate,Panel 1c).

研究显示，约20%的轻型颅脑创伤无法通过头部 CT 检 出［10］，即 使 是 常 规 MRI（T1WI、T2WI和FLAIR成像）在检测轻型颅脑创伤形态学异常方面亦有较大的局限性。目前认为，颅脑创伤后神经系统的一系列病变如白质脱髓鞘病变、阿尔茨海默病（AD）、慢性创伤性脑病（CTE）、创伤后应激障碍（PTSD）和部分成瘾性疾病的发生与发展均与其创伤史直接或间接相关。轻型颅脑创伤已经成为认知功能障碍、成瘾性疾病及其他精神病的高危因素之一［11］。但MRI新技术——DTI在显示脑白质异常方面具有较大优势。目前有大量基于DTI的轻型颅脑创伤临床研究显示，轻型颅脑创伤患者可见海马、尾状核、壳核和杏仁核等脑结构萎缩［12⁃13］，因此认为，MRI可以量化颅脑创伤患者脑体积变化，为脑损伤程度分级提供指标。Dodd等［4］和 Henry等［14］研究显示，创伤后损伤脑区（如皮质脊髓束、胼胝体、扣带回等）FA值下降而MD值升高，且脑损伤程度与学习能力和记忆力等认知功能呈正相关。Eierud等［15］的Meta分析显示，额叶是轻型颅脑创伤患者最易损伤的脑区，FA值于急性期升高、慢性期降低；进一步相关分析显示，急性期神经认知功能评分与FA值呈负相关，慢性期则呈正相关。但既往研究通常是伤后14 d或已出现相关认知功能障碍。轻型颅脑创伤患者各脑区FA值变化一直是争议的焦点，既往研究显示，轻型颅脑创伤后FA值可升高［16⁃17］，可降低［18⁃21］，甚至无明显变化，因此认为轻型颅脑创伤急性期无需进行 MRI检查［5，22］。各研究结论不尽一致，轻型颅脑创伤急性期DTI参数是否变化及其临床意义值得进一步探讨。

表1 轻型颅脑创伤患者FA值、MD值和ADC值变化的脑区Table 1. FA,MD and ADC values of brain regions in mTBI patients

本研究纳入对象为伤后72小时内轻型颅脑创伤患者，在严格限制创伤至入院时间的前提下，设置DTI参数时选择64个扩散方向，以期更大程度地降低神经纤维束交叉导致的FA值误差［23］，同时采用VBM法，基于全脑进行统计分析，尽可能减小不同创伤部位的影响。结果显示，与正常对照组相比，mTBI组患者FA值在右侧额叶补充运动区下降，同时伴MD值在双侧额叶、顶叶和右侧扣带回升高以及ADC值在双侧额叶和右侧顶叶、岛叶升高，与既往研究显示的FA值下降伴MD值升高的结果相符［4，14］。然而，既往此类研究多以伤后1个月或更长时间的颅脑创伤慢性期患者作为研究对象，部分患者已出现相应认知功能障碍［24］。亦有研究显示，FA值下降与脱髓鞘和神经轴索变性有关，进一步导致脑结构网络连接改变，认为FA值下降可能提示损伤程度较高或损伤时间较长［17］；此外，FA值降低亦提示兴趣区（ROI）白质完整性破坏，脑结构损伤也可能是永久性的［25］。本研究以急性（创伤后72小时内）轻型颅脑创伤患者作为研究对象，结果显示，创伤后急性期即出现各脑区FA值下降，根据既往研究推测FA值变化可能提示神经细胞和神经轴索损伤程度较高，存在不可逆性改变，证实创伤后急性期MRI检查的必要性。一项基于DTI的轻型颅脑创伤的Meta分析共纳入10项临床研究，结果显示，伤后FA值下降、MD值升高，不仅提示神经轴索损伤，而且预测创伤后出现相关症状的风险［26］。关于FA值变化的一项长期队列研究显示，FA值可以预测轻型颅脑创伤患者远期临床症状［27］，再次强调创伤后FA值长期随访的必要性。本研究还发现FA值升高脑区，即右侧额叶中央前回、缘上回和顶叶。既往研究显示，轻型颅脑创伤急性期患者FA值升高提示神经细胞毒性水肿和局部炎症反应，尤其是伤后 7 天内［19，28］。本研究未见明显 MD 值和 ADC 值降低脑区。研究显示，FA值升高提示白质损伤呈可逆性，相应损伤脑区可以通过干预而恢复正常［17］，因此认为，DTI显示的FA值升高脑区是轻型颅脑创伤急性期临床干预的重点，尚待进一步的实验和临床研究证实。

表2 两组受试者神经心理学测验量表评分的比较［M（P25，P75），评分］Table 2.Comparison of neuropsychological tests between 2 groups[M(P25,P75),score]

本研究结果显示，与正常对照组相比，mTBI组患者SAI评分升高，而BDI评分和TAI评分组间差异无统计学意义。STAI量表在排除自身特有神经心理学状态影响的前提下，提示伤后短期即可出现创伤相关神经心理改变。既往研究显示，轻型颅脑创伤患者FA值下降与认知功能障碍呈正相关［29⁃30］。本研究各脑区FA值、MD值和ADC值变化与神经心理学测验均无关联性，究其原因，一方面是本研究采集伤后72小时内数据，由于时间限制，患者尚未出现与神经心理改变直接相关的病理改变。既往研究显示，颅脑创伤后即刻或数分钟即可出现头晕、头痛等表现，但部分患者脑水肿或神经轴索损伤、变性等改变是伤后漫长病理改变，从而导致认知功能障碍［21，24］。另一方面是本研究结果可能提示颅脑创伤急性期神经心理改变是创伤事件本身的影响，并非脑结构损伤导致。我们更倾向于后者是导致患者焦虑和抑郁的原因，因此，轻型颅脑创伤患者伤后神经心理和认知功能变化尚待长期随访研究。与既往研究显示的结构改变主要位于扣带回、前额叶、胼胝体、内囊等多个脑区不同［25，30］，本研究DTI参数异常脑区范围明显较少，究其原因除数据采集时间限制外，入院时GCS评分均为15分、无创伤后昏迷、脑损伤程度较轻也是影响因素。

与既往研究显示的轻型颅脑创伤患者FA值可升高、可降低、甚至无变化不同［4⁃5，31］，本研究轻型颅脑创伤急性期患者同时存在FA值升高和降低脑区。既往有学者认为，轻型颅脑创伤后以FA值为代表的DTI参数变化具有时间依赖性，伤后不同数据采集时间可以影响研究结果［32］。研究显示，轻型颅脑创伤患者急性期FA值升高、慢性期降低，且在FA值升高与降低之间还存在FA值无明显变化的时间节点，即所谓的“假性正常期”，但是目前尚无准确定义［32］。根据该理论，本研究轻型颅脑创伤患者右侧额叶中央前回、缘上回和顶叶FA值变化与既往研究结果一致［25，33］，而右侧额叶补充运动区FA值降低则是伤后初始改变，其远期是否呈可逆性、持续稳定或进一步降低，尚待长期随访研究。

本研究尚存一定局限性：（1）样本量较小，无法根据性别、年龄、创伤类型、创伤部位、创伤至入院时间进行分组分析，尚待进一步扩大样本量进行研究。（2）数据采集量和采集时间有限，尚未获得颅脑创伤慢性期的完整随访数据。

综上所述，急性期轻型颅脑创伤患者脑结构改变客观存在，基于DTI的损伤机制研究在发现异常脑区的同时，可以为后续长期随访研究提供基线对照，揭示轻型颅脑创伤慢性期患者FA值下降是伤后瞬时改变，还是慢性病理过程是今后研究的重点。同时，还将多模态MRI技术与血清标志物和PET显像相结合，以全面探讨轻型颅脑创伤的损伤机制。

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