不同孕期Nesfatin—1、C—反应蛋白及血清铁蛋白水平差异及与妊娠期糖尿病的关系

姜海英 左金玲 桑雪梅 王茜 赵竞

[摘要] 目的 探討不同孕期摄食抑制因子（Nesfatin-1）、C-反应蛋白（CRP）及血清铁蛋白（SF）水平及其与妊娠期糖尿病（GDM）的关系。 方法 选取2015年6月～2017年1月在河北省唐山市妇幼保健院建档并行孕早期（11～13周）检查的103例孕妇作为研究对象，根据孕中期葡萄糖耐量试验糖代谢正常是否分为试验组（47例）和对照组（56例）。对两组患者孕中期一般情况（包括年龄、孕龄、体重指数、空腹血糖、空腹胰岛素）、孕早期和孕中期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平进行比较，采用Logistic回归对GDM的相关因素进行分析。 结果 两组孕中期年龄、孕龄、体重指数比较，差异无统计学意义（P > 0.05），试验组空腹血糖及空腹胰岛素水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。试验组孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。试验组孕中期血清上述指标水平均高于孕早期，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组孕中期上述指标水平与孕早期比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。Logistic多因素回归分析显示，空腹血糖、空腹胰岛素及血清Nesfatin-1、CRP及SF是GDM发生的危险因素（P < 0.05）。 结论 血清Nesfatin-1、CRP及SF异常表达是GDM发生的危险因素，且在孕早期GDM患者血清Nesfatin-1、CRP及SF较正常孕妇已有升高，通过其水平检测有利于早期发现GDM，使患者血糖得到有效控制，对改善妊娠结局具有重要意义。

[关键词] 妊娠期糖尿病；Nesfatin-1；C-反应蛋白；血清铁蛋白

[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（c）-0098-05

Difference on the levels of Nesfatin-1， C-reactive protein and serum ferritin in different gestational periods in patiens with gestational diabetes mellitus and their relationship

JIANG Haiying ZUO Jinling SANG Xuemei WANG Qian ZHAO Jing

Department of Gynaceology and Obstetrics， Maternal and Child Health Hospital of Tangshan， Heibei Province， TangShan 063000， China

[Abstract] Objective To investigate the levels of Nesfatin-1， C-reactive protein （CRP） and serum ferritin （SF） of different gestational periods in patients with gestational diabetes mellitus （GDM） and their relationship. Methods From June 2015 to January 2017， 103 patients in early pregnancy built profile and examined in Maternal and Child Health Hospital of Tangshan were selected as research objects and divided into the test group （47 cases） and the control group （56 cases） by the oral glucose tolerance test. The general conditions （includes age， gestational weeks， BMI， fasting blood glucose and fasting insulin） in middle pregnancy between the two groups were compared and the levels of Nesfatin-1， CRP and SF in the early and middle pregnancy between the two groups were compared. The logistic regression analysis was used to analyze the related factors of GDM. Results There were no statistically significant differences in the age， gestational weeks and BMI between the two groups in the middle pregnancy （P > 0.05）. The fasting blood glucose and fasting insulin in the test group were higher than those of control group， with statistically significant differences（P < 0.05）. In the early and middle pregnancy， the levels of Nesfatin-1， CRP and SF in the test group were higher than those of control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. In the test group， the indicators above in the middle pregnany were higher than those of early pregnany， with statistically significant differences （P < 0.05）； in the control group， there were no statistically significant differences in the above indicators between the early and middle pregnany （P < 0.05）. The Logistic regressive analysis showed that the fasting blood glucose， fasting insulin， Nesfatin-1，CRP and SF were the risk factors of GDM （P < 0.05）. Conclusion Serum Nesfatin-1， CRP and SF are the risk factors of GDM. In early pregnancy of GDM patients， Nesfatin-1， CRP and SF are higher than those in normal pregnant women and it is helpful for early detection of GDM， so as to control the patients′ blood glucose effectively， which is of great significance to improve the pregnancy outcome.

[Key words] Gestational diabetes mellitus； Nesfatin-1； C-reactive protein； Serum ferritin

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妇产科常见疾病，其临床经过复杂，妊娠过程中可出现流产、早产及产后出血等严重并发症，且可造成胎儿器官发育迟滞、畸形、胎死宫内、新生儿体重过大及高胆红素血症等，对孕产妇及围生儿具有较大危害，已引起临床广泛重视[1-2]。早期发现GDM，给予患者及时、有效干预，对降低妊娠期及围产期母婴并发症具有重要意义。葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）是目前诊断糖尿病的金标准，但该检测手段操作繁琐，抽血次数较多，患者依从性相对较差，故寻找一种安全、有效、方便的检测手段诊断GDM成为临床亟待解决的热点问题[3]。近年来，随分子生物学发展，临床逐渐认识到相关因子在GDM发生、进展中的参与作用，随之对相关因子与GDM的相关性进行深入研究，并取得了初步成效[4-5]。研究发现，摄食抑制因子（Nesfatin-1）参与糖调节受损及糖尿病发生，并与胰岛素抵抗、胰岛素水平及糖代谢紊乱密切相关[6]。C-反应蛋白（CRP）是机体急性时相反应中最敏感的炎性因子，其在糖代谢紊乱发生、进展过程中具有积极的参与作用。铁是维持机体正常生理机能所需的重要元素，有研究指出，由于体内过多铁元素沉积于胰腺，进而导致P细胞凋亡并出现胰岛素抵抗，使糖尿病发生风险显著增加[7]。血清铁蛋白（SF）作为铁的贮存形式，其含量变化起到反映铁负荷过量或是否缺乏的作用。本研究探讨不同孕期Nesfatin-1、CRP及SF水平变化及其与GDM的相关性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月～2017年1月在河北省唐山市妇幼保健院（以下简称“我院”）建档并行孕早期（11～13周）检查的孕妇103例作为研究对象。年龄24～39岁，平均（31.63±6.82）岁；孕龄11～13周，平均（12.01±0.97）周；初产妇62例，经产妇41例。根据孕中期OGTT试验糖代谢情况分为试验组（GDM，47例）和对照组（糖代谢正常，56例）。其中试验组平均年龄（31.56±5.98）岁；平均孕龄（12.01±0.58）周；体重指数（BMI）（24.61±0.41）kg/m2；初产妇例，经产妇例。对照组年龄（31.86±5.19）岁；孕龄（12.13±0.62）周；BMI为（24.53±0.49）kg/m2；初产妇例，经产妇例。两组年龄、孕龄、BMI等基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有研究对象对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 GDM诊断标准

符合中华医学会妇产科分会产科学组、中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组制订的《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[8]中相关诊断要求：75 g OGTT试验，诊断界值为空腹血糖水平>5.1 mmol/L、餐后1 h血糖水平>10 mmol/L、餐后2 h血糖水平>8.5 mmol/L，其中任意一项达标即可诊断为GDM。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：47例GDM患者符合上述诊断标准；所有受试者纳入研究前3个月内均未服用微量元素制剂。排除标准：合并妊娠期高血压疾病等其他妊娠期特有并发症；依从性差，孕中期（24～28周）不配合进行再次检查；失访、流产；合并心、肝、肾等脏器功能不全或慢性疾病。

1.4 方法

1.4.1 测量方法 孕早期及孕中期采用医院标准身高、体重测量仪对研究对象身高、体重进行测量，计算BMI[BMI=体重（kg）/身高2（m）]。

1.4.2 血清指标检测 分别于孕早期、孕中期进行相关指标检测，研究对象均在禁食12 h后于次日清晨抽取静脉血5 mL，3000 r/min离心15 min后取上层血清送检，采用乳胶免疫比浊法检测血清CRP水平，以化学发光微粒子免疫法检测SF水平。空腹胰岛素以放射免疫分析法检测，仪器为日立7060全自动生化分析仪（日本日立公司）。以酶联免疫吸附法检测血清Nesfatin-1，采用美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶标仪，试剂盒为KL-NES-1-Hu人摄食因子-1检测试剂盒，具体操作均严格按照试剂盒说明书进行。所用试剂盒均购自广州万孚生物技术股份有限公司，采用上海益联科教设备有限公司GLM——77血糖分析仪测量空腹血糖水平。

1.5 观察指标

比较两组孕中期一般情况，包括年龄、孕龄、BMI、空腹血糖、空腹胰岛素；比较两组不同孕期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平；分析Nesfatin-1、CRP、SF与GDM的相关性。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，GDM相关危险因素采用Logistic回归进行多因素分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇血糖及空腹胰岛素水平比较

试验组空腹血糖和空腹胰岛素水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

表1 两组孕中期血糖及空腹胰岛素水平比较（x±s）

注：BMI：体重指数

2.2 两组血清Nesfatin-1、CRP和SF水平比较

试验组孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平均高于对照组（P < 0.05）。试验组孕中期上述指标水平均高于孕早期，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组孕中期上述指标与孕早期比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

表2 两组血清Nesfatin-1、CRP、SF水平比较（x±s）

注：t1值、P1值：两组孕早期比较；t2值、P2值：两组孕中期比较；GDM：妊娠期糖尿病；Nesfatin-1：摄食抑制因子；CRP：C-反应蛋白；SF：血清铁蛋白

2.3 GDM相关危险因素Logistic多因素回归分析

具体变量赋值见表3。Logistic回归分析显示，空腹血糖、空腹胰島素及血清Nesfatin-1、CRP和SF水平是GDM发生的危险因素（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

GDM是妊娠期特有的疾病，目前关于其发病因素尚不明确，多认为与年龄、肥胖、不良产科病史及糖尿病家族史等多种因素有关[9]。相关数据显示，我国GDM发生率为1%～5%，且随近年生活方式及饮食结构的改变，GDM发病率呈不断上升趋势，成为妇产科最常见的妊娠合并症之一[10-11]。临床研究发现，GDM可增加流产、早产、感染等发生率，再次妊娠时复发率高达33%～69%，GDM患者血糖虽可在产后恢复正常，但仍有17%～63%产后可发展为2型糖尿病，且远期心血管系统疾病发生率较高[12]。故早期发现GDM，有效控制患者血糖，是保证胎儿正常发育成长、改善母婴结局、降低远近期并发症的关键。

Nesfatin-1是2006年新发现的一种下丘脑摄食调节肽，是核组蛋白2经激素原转化酶剪切成的片段之一，广泛分布于脑干、下丘脑各个核团、垂体中枢神经系统、胰腺、胃黏膜等组织中。Nesfatin-1作为一种脂肪因子，与胰岛素抵抗及糖代谢具有密切相关性，因此也是反映胰岛素功能的重要标志物。有研究发现，糖代谢紊乱、胰岛素抵抗等造成机体发生代谢性保护作用，进而致使Nesfatin-1水平显著升高[13]。徐菁[14]亦指出，GDM患者糖代谢紊乱所致神经内分泌处于应激状态是致使Nesfatin-1水平升高的重要原因。胰岛素抵抗是GDM重要发病机制，研究发现，胰岛素分泌不足可对微量元素在人体内平衡产生影响，提示GDM与某些微量元素密切相关[15]。铁是人体内不可缺少的元素，在维持机体正常生理功能方面发挥着重要作用。SF是铁的贮存形式，具有强大的结合铁并贮备铁的能力，正常情况下SF可保证体内铁的供应并维持血管蛋白相对稳定。黄聪等[16]研究中指出，SF过度表达可增加糖尿病发生风险，其机制为过多铁离子可产生大量活性氧，进而导致游离脂肪酸氧化增加，致使肌肉组织对葡萄糖的利用减少，肝脏糖异生随之增加，最终诱发肝脏介导的胰岛素抵抗，引起GDM。此外，铁超负荷可选择性滞留于胰岛β细胞内，进而对胰岛分泌功能产生影响。叶绥艳等[17]研究进一步指出，除SF水平异常表达在GDM发生、进展中具有重要参与作用外，CRP也可作为GDM诊断及病情评估的重要指标。CRP是由肝细胞合成的一种急时相蛋白，在组织损伤或机体受到微生物入侵等炎性刺激时，其水平可在短时间内显著上升。研究发现，慢性炎性反应参与并促进了GDM发生与发展，相关炎性因子可促进脂肪分解，使游离脂肪酸水平增加，同时能够改变胰岛素受体催化活性，降低自体酪氨酸磷酸化能力，进而干扰胰岛素作用，诱发GDM[19-20]。胎盘生乳素、皮质醇等可对胰岛素产生拮抗作用，进而致使妊娠期妇女胰岛素抵抗呈进行性加重趋势，并增加CRP的合成和分泌，故GDM发生后患者血清CRP水平可显著上升。

本研究中，试验组孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平均高于对照组（P < 0.05），提示GDM患者在孕早期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平已有异常表达趋势，故早期检测血清相关因子水平有利于早发现GDM，使患者及时接受治疗，对有效控制血糖、降低不良妊娠结局发生率具有重要意义。本研究Logistic多因素回归结果显示，空腹血糖、空腹胰岛素、血清Nesfatin-1、CRP及SF水平是GDM发生的危险因素，且孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平较孕早期高（P < 0.05），提示血清Nesfatin-1、CRP、SF异常表达参与了GDM的发生和发展，随疾病进展其水平呈上升趋势。此外，本研究存在一定不足，如选取样本量小、未对入选对象随访至分娩结束等，故今后仍需扩大样本量、延长随访时间进行深入探讨。

综上所述，血清Nesfatin-1、CRP、SF异常表达是GDM发生的危险因素，且在孕早期GDM患者血清Nesfatin-1、CRP、SF较正常孕妇已有升高，通过其水平检测有利于早期发现GDM，使患者血糖得到有效控制，对改善妊娠结局具有重要意义。

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（收稿日期：2017-10-27 本文编辑：王 娟）