3-羟基-2-吲哚酮的电化学合成研究

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(1.浙江工业大学 化学工程学院，浙江 杭州 310014；2.浙江工业大学 绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地，浙江 杭州 310014)

吲哚类衍生物常用于制备药物及染料中间体[1-2]，具有抗肿瘤[3]、消炎[4]、抗菌[5]、生物激酶抑制剂[6]和生物抗氧化活性[7]等功能.根据原料进行区分，以取代苯环为原料，包括Fisher法[8]、Reissert法[9]、L-B法[10]和Meerwein芳基化法[11]；以吲哚[12]或取代吲哚为原料，进行官能团的修饰.3-羟基-2-吲哚酮是重要的药物中间体，常以靛红为原料，其合成方法包括：1) 以雷尼镍为催化剂，在压力1.5 MPa和温度25 ℃下通入高纯氢气，反应15 min可得产率为84.0%[13]；2) 以NaBH4为还原剂，在由EtOH和CH2Cl2组成的混合溶剂中，于0 ℃反应可得产率为75.0%[14]；3) 以Na2S2O6还原剂，产率为73.0%[15].上述方法中，靛红廉价易得，但添加大量还原剂提高了处理成本，不易控制产物的选择性.

有机电合成是一种安全环保、选择性良好的绿色合成方法[16-17]，电子作为清洁的催化剂代替污染性的还原剂，试剂成本低廉，对反应设备要求低，完全适用于3-羟基-2-吲哚酮的合成.采用电化学还原法制备目标产物，以靛红为原料，硫酸和盐酸等无机酸为支持电解质，有机水溶液为反应溶剂，Cu为工作电极，研究了电解液组成对电还原过程的影响.在此基础上，以Cu为工作电极，Pt为辅助电极，进行电解合成，研究了反应温度和电势对反应电解效果的影响，并以Pb为工作电极进行对照试验，这为以靛红制备吲哚衍生物提供了新思路.

1 实验部分

1.1 试剂、原料和仪器设备

试剂：硫酸、盐酸、磷酸；甲醇、乙酸乙酯、石油醚、1,4-二氧六环、无水乙醇、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，以上试剂均为分析纯；去离子水(电阻为15 MΩ)；铂片(纯度>99.9%)，铜片(纯度>99.5%)，铅片(纯度>99.9%)；Nepem-41(PTFE)全氟磺酸离子交换膜(贝斯特工贸有限公司)；靛红(Isatin，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司).

分析测试仪器：电化学工作站，CHI660E，上海辰华仪器公司；全数字化傅立叶超导核磁共振谱仪，Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz，瑞士Bruker公司；旋转蒸发器，RE-2000，杭州瑞佳精密科学有限公司；集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S型)，巩义市予华仪器有限责任公司.

1.2 电合成装置

电解池为三电极可拆卸玻璃槽.阴、阳极室容积相同，两室之间使用Nepem-41(PTFE)全氟磺酸离子交换膜作为隔膜[18].阳极室采用Pt片为辅助电极(有效面积1.0 cm2)，阴极室分别以高纯Cu片或Pb片为工作电极(有效面积1.0 cm2)，饱和甘汞作为参比电极，装置如图1所示.

图1 电解槽结构示意图Fig.1 Electrolyze structure diagram

1.3 实验过程

1.3.1 靛红的线性扫描伏安测试

以Cu为工作电极，Pt为辅助电极，饱和甘汞为参比电极，分析有机溶剂、无机酸、溶剂含量、酸浓度等对靛红电还原过程的影响.测试前通N2除去溶解氧.阳极电解液均为50.0 mL的1.0 mol/L硫酸水溶液，阴极电解液的配制如下：

1) 有机溶剂.分别配制含20%相同体积分数的甲醇、乙醇、DMF、DMSO和1,4-二氧六环5种阴极液，以及组分仅为硫酸-水溶液的空白组，共6组.

2) 无机酸.配制含5.0 mol/L甲醇，1.0 mol/L H2SO4，0.01 mol/L靛红的阴极液，再分别配制无机酸为HCl和H3PO4的两种阴极液.

3) 甲醇浓度.分别配制含2.5，5.0，7.4，9.9，12.4，14.9 mol/L甲醇的阴极液，在50.0 mL阴极液中依次对应甲醇体积分数为10%，20%，30%，40%，50%，60%.

4) H2SO4浓度.分别配置含1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5 mol/L H2SO4的阴极液.

1.3.2 电化学还原反应

3-羟基-2-吲哚酮的电合成反应机理分别为

采用恒电位电解法进行电合成.根据线性扫描伏安结果，选择合适的电解液.以Cu为工作电极，Pt为辅助电极，将反应器置于恒温水浴锅中，在不同反应温度、电势和时间下进行恒电位电解；另以Pb为工作电极进行对照实验.反应结束后，往阴极液中添加稀氨水至pH为5～6，用乙酸乙酯多次萃取分离，浓缩有机相，对粗产物进行柱层析分离或重结晶，得淡黄色固体3-羟基-2-吲哚酮.

1.3.3 产物分析

反应过程中通过薄层色谱(TLC)追踪反应状况，反应结束后通过核磁共振波谱仪对产物进行表征.

产物收率的计算可表示为

(1)

电流效率的计算可表示为

(2)

式中：A为产物的摩尔质量(相对分子质量)；F为法拉第常数；I为电解电流；m理,m实分别为生成产物的理论质量和实际质量；n为反应电子数；Q理,Q实分别为生成一定量产物所必需的理论电量和实际消耗的总电量；t为电解时间；Y为产物收率；η为电流效率.

靛红(Isatin)：mp.202～203 ℃.1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04(s,1H),7.59(td,J=7.7,1.4 Hz,1H),7.51(d,J=7.5 Hz,1H),7.07(td,J=7.5,0.9 Hz,1H),6.91(d,J=7.9 Hz,1H).13C NMR(126 MHz, DMSO-d6) δ 184.36,159.33,150.70,138.35,124.65,122.74,117.79,112.19. IR(KBr)ν/cm-1:3 192.5,3 111.3,3 056.5,3 037.2,2 889.1,1 728.3,1 616.6,1 461.2,1 332.0,1 201.6,1 095.5,946.1,770.8,661.5,456.0.

3-羟基-2-吲哚酮(3-hydroxy-2-indolinone)：mp.166～167 ℃.1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s,1H),7.28(d,J=7.3 Hz,1H),7.20(tt,J=7.7,1.1 Hz,1H),6.96(td,J=7.5,1.0 Hz,1H),6.79(d,J=7.8 Hz,1H),6.17(d,J=7.6 Hz,1H),4.83(d,J=7.5 Hz,1H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 177.93,142.17,129.30,128.91,124.76,121.49,109.47,69.17. IR(KBr)ν/cm-1:3 420.7,3 184.3,3 059.9,2 921.3,2 853.7,1 703.6,1 624.3,1 469.6,1 353.7,1 269.7,1 200.9,1 109.2,1 073.8,749.3,656.3,496.6.

2 实验结果与讨论

2.1 线性扫描伏安结果

以Cu为工作电极，Pt为辅助电极，饱和甘汞为参比电极，在30 ℃下探讨了有机溶剂、无机酸、溶剂含量和酸浓度等反应参数对靛红电还原过程的影响.

2.1.1 有机溶剂对靛红电还原的影响

从图2中可知：对比空白组，在-0.10～-0.50 V，存在电化学窗口较宽的靛红还原峰.甲醇、乙醇和DMF对应着相近的伏安曲线，1,4-二氧六环和DMSO因峰电流密度低，故不合适.当电势小于-0.50 V时，甲醇和乙醇体系析氢较强，适当强度的析氢有利于营造还原氛围，但是DMF易燃、毒性大，甲醇的介电常数又高于乙醇.综合考虑，选甲醇作为有机溶剂.

图2 不同溶剂下电势和电流密度的关系Fig.2 Relationship between potential and current density at different organic solvents

2.1.2 无机酸对靛红电还原的影响

从图3中可知：随着电势的负移，相同电势下H2SO4体系对应的电流密度高于H3PO4体系，且对应起始峰电位更正，表明H2SO4体系对靛红的电还原活性高.在HCl体系中，还原峰虽明显，但HCl会和原料成盐，影响靛红3-羰基的电还原.故选择H2SO4作为支持电解质合适.

图3 不同无机酸下电势和电流密度的关系Fig.3 Relationship between potential and current density at different inorganic acid

2.1.3 甲醇浓度对靛红电还原的影响

从图4中可知：在-0.10～-0.50 V区间内，甲醇浓度为5.0～12.4 mol/L时体系对应的峰电流密度较接近，2.5 mol/L和14.9 mol/L甲醇对应的峰电流密度明显偏低.相同电势下，5.0 mol/L体系对应的峰电流密度高于7.4 mol/L和9.9 mol/L体系，低于12.4 mol/L体系.由于5.0 mol/L体系对应的起始峰电位最正，且当电势小于-0.50 V时，5.0 mol/L体系和12.4 mol/L体系析氢接近.考虑到试剂成本和5.0 mol/L甲醇已足够溶解原料，故选择5.0 mol/L甲醇.

图4 不同甲醇浓度下电势和电流密度的关系Fig.4 Relationship between potential and current density at different concentration of methanol

2.1.4 H2SO4浓度对靛红电还原的影响

从图5中可知：在-0.10～-0.50 V范围内，存在羰基的还原峰，1.0 mol/L和1.5 mol/L体系对应的峰电流密度高于其他体系.当电位小于-0.50 V时，1.0 mol/L和1.5 mol/L体系的峰电流密度较大且相近，而适当的析氢量可以保护靛红结构中的仲胺在反应过程中不被氧化.在相同电势下，虽然1.0 mol/L体系对应的电流密度高于1.5 mol/L 体系，但后者起始峰电位更正，为保证长时间电解合成中有足够的氢离子，仍应选高浓度的H2SO4.故选择1.5 mol/L H2SO4.

图5 不同H2SO4浓度下电势和电流密度的关系Fig.5 Relationship between potential and current density at different concentration of H2SO4

2.2 3-羟基-2-吲哚酮的电化学合成

从上述结果可知：以Cu为工作电极，当阴极液由1.5 mol/L的H2SO4，5.0 mol/L的甲醇和0.01 mol/L的靛红组成，阳极液由1.0 mol/L的H2SO4组成时，能体现良好的电还原效果.在此基础上，研究温度、电势、反应时间对电合成反应的影响，并另以Pb为工作电极进行对比实验，结果如表1所示.恒电位电解过程中电流密度随反应时间的变化存在浮动区间.

2.2.1 Cu电极下产率和电流效率的变化

从图6和表1中可知：当电极电势为-0.9 V、电解时间为4 h、温度为40 ℃时，3-羟基-2-吲哚酮的产率最高，为91.1%；当电极电势为-0.3 V、电解时间为8 h、温度为30 ℃时，电流效率最高，为34.8%.对于反应温度，当电势在-0.3～-0.7 V时，相同电势对应的产率随温度的升高逐渐增大；当电势在-0.9～-1.3 V时，40 ℃体系对应的产率均高于相同电势下其他温度对应的体系；当电势在-0.3～-1.3 V时，相同电势下电流效率随温度的升高均逐渐降低.对于电势，相同温度下的电流密度随还原电势的提高均逐渐增大，反应速度加快，但电势决定了靛红的电还原方向，电势值越负，产物的选择性先升后降，所以当电势负于-0.9 V，产率逐渐降低；相同温度下的电流效率，在-0.3 V时均最高，随电势的负移，析氢逐渐加强，过量氢气阻碍了靛红与Cu电极表面的作用，导致整体呈下降趋势.对于反应时间，当电势在-0.3～-0.7 V时，由于较正电势下电流密度低，将时间由4 h延至6 h或8 h未能提高产率，反而降低了电流效率，而且延长时间对产物的选择性存在影响.

图6 Cu电极下产率和电流效率的变化趋势Fig.6 Variation of yield and current efficiency with Cu

2.2.2 Pb电极下产率和电流效率的变化规律

从图7和表1中可知：当电极电势为-1.1 V、电解时间为4 h、温度为50 ℃时，3-羟基-2-吲哚酮的产率最高，为89.5%；当电极电势为-0.7 V、电解时间为4 h、温度为40 ℃时，电流效率最高，为61.4%.对于反应温度，当电势在-0.5～-1.1 V时，相同电势对应的产率随温度的升高逐渐增大；当电势在-0.3和-1.3 V时，分别为40 ℃体系和30 ℃体系对应的产率最高；当电势在-0.3～-0.5 V和-0.9～-1.3 V时，相同电势下电流效率随温度的升高均逐渐降低，但在-0.7 V时，40 ℃体系高于其他体系，整体而言，升温不利于提高电流效率.对于电势，在-0.3～-1.1 V时，随着还原电势的增大，电流密度提高，反应速度加快，相同温度下的产率均逐渐增大，但在-1.3 V时，由于电势较负，电极还原能力强，降低了靛红3-羰基的选择性还原，产率降低；在-0.3～-0.7 V时，相同温度下的电流效率均先下降，后上升，但在-0.7～-1.3 V时，随电势的负移再逐渐降低.对于反应时间，在-0.3～-0.7 V时，将时间由4 h延至6 h或8 h，未能明显提高产率，电流效率下降，而且电流密度整体偏低，反应速率较慢，析氢不明显.

图7 Pb电极下产率和电流效率的变化趋势Fig.7 Variation of yield and current efficiency with Pb

温度/℃电势/V时间/hCu阴极电流密度/(mA·cm-2)产率/%电流效率/%Pb阴极电流密度/(mA·cm-2)产率/%电流效率/%30-0．383～752．034．81～326．043．6-0．5610～1463．423．63～530．433．9-0．7415～2075．428．94～747．658．0-0．9450～6079．09．66～1165．051．2-1．14110～12572．14．112～1569．534．5-1．34180～20074．52．617～2064．024．240-0．387～1058．022．92～528．527．3-0．5616～2067．616．85～732．824．4-0．7435～4085．415．34～855．061．4-0．9460～7091．19．412～1572．035．7-1．14130～14580．43．916～1878．530．9-1．34190～20075．02．617～2461．320．050-0．385～1462．422．04～627．618．5-0．5627～3572．910．56～935．521．1-0．7450～6087．610．77～1158．243．3-0．9480～9590．46．915～1886．435．1-1．14160～18076．03．021～2589．526．1-1．34220～24070．02．126～3060．114．4

2.2.3 Cu和Pb电解效果的比较

在Cu电极和Pb电极体系中，最高产率分别为91.1%和89.5%，产率相近，但两种电极所得最高产率未分别对应最高的电流效率，说明在提高产物选择性的同时，电势和温度的改变会降低反应的电流效率.对于与最高产率相对应的电流效率，由于Pb电导率低于Cu，导致电流密度低，而且Pb电极析氢过电位较高，氢气析出量较少，电流利用率高，所以电流效率更高.对于温度，Pb电极比Cu电极体系高10 ℃，但反应速率更低，虽然两种电极体系均存在产率随温度的升高而增大的情况，可在高还原电势下，电极电还原活性强，高温反而降低了产物的选择性.对于还原电势，相同反应时间Cu电极体系较Pb正移了0.2 V，说明Cu电极还原活性更强，能耗更低.由于Pb属于重金属，电还原过程中会有少量Pb溶于电解液中，提高了处理成本，结合上述分析，以Cu为工作电极、电极电势-0.9 V(vs. SCE)、电解时间为4 h和温度为40 ℃时，反应条件适宜.

3 结 论

以靛红为原料，采用电化学还原法成功制备了3-羟基-2-吲哚酮，为进一步研究靛红电还原提供了理论和实验依据.Cu和Pb两种电极材料均可用于靛红3-位羰基的电还原，最高产率相近，但Pb电极体系对应更高的温度和还原电势，能耗大，而且Pb电导率低，具有污染性，故工作电极选用Cu适宜.温度和电势对反应影响较大，在合适的还原电势区间内升温才可提高产物的选择性和生成速率.相较传统化学法，电还原中以甲醇-水为溶剂，H2SO4为支持电解质，成本低，污染小，避免了高压下通氢气带来的安全问题和使用大量还原剂造成的污染，符合绿色合成宗旨.

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