外用噻吗洛尔和激光治疗婴幼儿血管瘤疗效比较

林 晓 钱秋芳 黄 迎 陈茜岚

婴幼儿血管瘤(IH)为婴幼儿期较常见的良性肿瘤，发病率约为10%～12%[1]。大部分血管瘤无需治疗可自行消退，但何时能退、消退到何种程度仍无法预测，且自行消退后往往会遗留纤维脂肪赘生物。位于暴露部位的血管瘤，可影响幼儿容貌及心理健康发育，宜尽早治疗。浅表型婴幼儿血管瘤既往多采用激光治疗，效果肯定。近年来，外用β受体阻滞剂(较常用的为马来酸噻吗洛尔滴眼液)的应用越来越多，也取得了肯定的疗效。对于浅表型婴幼儿血管瘤，这两种方法该如何选择？目前为止，尚没有报道具体分析比较过两种疗法的特点和差异。本研究回顾性分析和比较了两种方法治疗婴幼儿浅表型血管瘤的疗效及副反应，为临床选择应用提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料 2015年7～12月在我院血管瘤专科首诊并接受外用噻吗洛尔滴眼液治疗的患儿91例，接受激光治疗的患儿85例。这些患儿根据病史及临床表现，结合彩色多普勒超声，及Waner等血管瘤分类方法[2]确诊为浅表型婴幼儿血管瘤，且排除支气管哮喘、呼吸道感染及严重心脏疾病史，激光治疗的患儿除外疤痕体质家族史。其中，外用组男39例，女52例，月龄1～11个月，平均(3.58±2.32)个月，治疗前平均瘤体厚度(2.38±1.40)mm。激光组男37例，女48例，月龄1～12个月，平均(3.81±2.47)个月，治疗前平均瘤体厚度(2.09±1.59)mm。两组患儿在性别、年龄和瘤体厚度上具有可比性。

1.2 仪器与参数 外用组所用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液为武汉五景药业有限公司生产。激光则采用美国赛诺秀公司Cynergy双波长脉冲激光仪，可序贯发射波长585 nm的强脉冲光PDL和1064 nm的Nd:YAG两种激光，光斑大小7 mm。一般PDL选择脉宽0.5～10 ms，能量密度6～9 J/cm2，Nd:YAG激光选择脉宽15～40 ms，能量密度20～50 J/cm2。治疗中采用Smartcool动态冷却系统。

1.3 治疗方法 外用组先清洁血管瘤表面皮肤，再取医用纱布6层，剪至近瘤体大小(需完全覆盖瘤体)，将0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液滴于纱布上，以纱布全部湿透、不滴水为度，敷于瘤体上，持续30 min，在患儿熟睡时进行，必要时以保鲜膜固定防止纱布滑落。每日湿敷2次，间隔时间>8 h。由家长负责每日给药，并观察用药后患儿局部皮肤反应及呼吸、心率、睡眠、是否腹泻等情况。患儿每月定期门诊复查，观察并记录瘤体大小、颜色和质地变化，局部皮肤有无皮疹、瘙痒、破溃等情况。瘤体连续2个月无继续改善可停止治疗。

激光治疗患儿家属首次签署知情同意书。每次治疗前专人同一相机、同一角度拍照。≥3个月龄患儿治疗前予5%复方利多卡因乳膏封包1 h。患儿及操作者均佩戴护目镜。常规清洁消毒皮肤后，根据患儿皮肤性质、瘤体部位、颜色、厚度及激光照射即刻反应来选择和调节治疗参数。激光垂直发射至皮肤，光斑之间可重叠10%左右。术后局部冰袋冷敷10～20 min，外用抗生素软膏7～14天。局部避免搔抓，痂皮自然脱落。复诊及治疗间隔均为1个月。所有患儿治疗前后均行瘤体超声检查。

1.4 疗效评价 采用Achauer等提出的IV级标准[3]对治疗结果进行评价：I级为瘤体消退0～25%，II级为瘤体消退26%～50%，III级为瘤体消退51%～75%，IV级为瘤体消退76%～100%。有效率为II级及以上计算。主要根据瘤体超声厚度变化，结合患儿家长及医生对瘤体的观察进行评价。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 外用组 91例患儿中有6例瘤体继续增生，余85例瘤体均得到控制或不同程度缩小且颜色变淡(图1、2)，平均瘤体厚度从(2.38±1.40)mm减至(1.23±1.64)mm(t=8.51，P<0.01)，疗程1～16个月不等，其中疗效I级8例，II级6例，III级5例，IV级66例，II级以上有效率为84.6%。随访至患儿18个月龄，无复发。

2.1.2 激光组 85例患儿中，7例瘤体继续增生，余78例瘤体均得到控制或不同程度的缩小且颜色变淡(图3、4)，平均瘤体厚度从(2.09±1.59)mm减至(0.89±1.71)mm(t=7.26，P<0.01)，疗程1～7个月不等，其中疗效I级3例，II级5例，III级4例，IV级66例，II级以上有效率为88.2%。随访至患儿18个月龄，无复发。

图1 额部瘤体外用噻吗洛尔治疗5个月前后对比 1a:额部瘤体治疗前;1b：额部瘤体治疗后图2 胸部瘤体外用噻吗洛尔治疗11个月前后对比 2a:胸部瘤体治疗前;2b：胸部瘤体治疗后图3 手部瘤体激光治疗3个月前后对比 3a:手部瘤体治疗前;3b:手部瘤体治疗后图4 手臂瘤体激光治疗2个月前后对比 4a:手臂瘤体治疗前;4b:手臂瘤体治疗后

2.1.3 两组比较 两组总有效率相近(表1)。外用组在治疗4个月后有效率趋于稳定，激光组在治疗2个月后有效率趋于稳定，激光组治疗前2个月有效率显著高于外用组(表2)。激光组平均治疗时间和达到IV级疗效所需时间亦显著短于外用组(表3)。

表1 外用组和激光组总疗效 例(%)

注：χ2=0.49,P>0.05

表2 两组各月有效率比较

表3 两组治疗时间比较 月

2.2 不良反应 噻吗洛尔组3例局部皮肤轻度脱屑，所有患儿未出现明显呼吸、心率改变、睡眠障碍及腹泻等症状。激光组所有患儿术后局部均有不同程度的发红和水肿，部分出现浅表性水疱。有10例患儿出现局部色素减退，6例局部色素沉着，4例同时出现局部色素减退与色素沉着，均在2～9个月后恢复，4例治疗后轻度浅表性疤痕，外用喜辽妥数月后恢复。2例由于激光后水疱护理不当遗留轻度凹陷性疤痕。

3 讨论

β受体阻滞剂外用治疗血管瘤取得良好疗效是2010年Guo等[4]首次报道的。研究发现，β受体阻滞剂可作用于血管瘤血管内皮细胞的β2肾上腺素受体(β2-AR)，减少血管内皮生长因子(VEGF)的产生，并可抑制信号传导及转录激活因子3(STAT3)通路、抗凋亡蛋白Bcl-2表达，来抑制新生血管形成并促使血管瘤消退[5-8]。β受体阻滞剂还可通过肾素-血管紧张素通路来起作用[9]。近年来不少临床研究证明，外用β受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤确实安全有效。Yu等[10]用0.5%马来酸噻吗洛尔眼液外涂治疗101例浅表型婴幼儿血管瘤，4个月后，69例(68.3%)患儿瘤体有明显消退，所有患儿无明显不良反应。Wu等[11]用自制0.5%马来酸噻吗洛尔水凝胶治疗321例浅表型婴幼儿血管瘤，285例(88.8%)瘤体有不同程度消退，亦无不良反应发生。鲁红松等[12]报道的有效率为78.3%，无一例不良反应。

Cynergy双波长激光治疗仪则采用multiplex技术，以精确的时间间隔序贯发射585 nm和1064 nm两种激光。首先发射585 nm的PDL使氧合血红蛋白转化成高铁血红蛋白或血凝块，使随后发射的1064 nm Nd:YAG激光的吸收增加3～5倍，产生累积效应破坏靶组织。它可以用较低的Nd:YAG的能量达到较好的治疗效果，不良反应亦较少。Kaune等[13]用双波长激光治疗了77处婴幼儿血管瘤皮损，有效率92.6%，有47.2%发生了轻度不良反应，其中45.9%为治疗后水疱。苏海辉等[14]治疗292例儿童草莓状血管瘤，有效率为95.9%，有11.3%出现轻度色素减退、色素沉着和浅表性疤痕。张鸫媛等[15]治疗会阴部的婴幼儿血管瘤也取得较好疗效且无溃烂发生。

本研究分析后发现，外用噻吗洛尔组和激光组治疗总有效率相近。但在治疗第1、2个月，激光组有效率显著高于噻吗洛尔组(P<0.01)，这和激光瞬间以光热效应破坏靶组织有关，显效快。外用噻吗洛尔组在治疗前3个月有效率增加显著，在治疗5个月后有效率不再增加，提示如果外用β受体阻滞剂治疗3个月效果不明显，可改用其他疗法。如果是近期增长较快的血管瘤，可能采用激光治疗控制更快。

治疗时间上，激光组平均治疗时间及达IV级疗效时间均显著短于外用噻吗洛尔组(P<0.01)，也支持激光显效快这一点。因此，要想在较短时间内达到比较满意的治疗效果，宜选择激光治疗。

我们在外用噻吗洛尔治疗中发现，少数瘤体较凸起、厚度较厚的患儿，治疗到一定程度后瘤体厚度不再继续变薄，但瘤体变软，颜色继续变暗变淡。瘤体较扁平的患儿则没有这种现象。这与瘤体内纤维组织短时难以消退有关，和婴幼儿血管瘤自行消退的过程有相似，对美观造成一定影响。但激光治疗的患儿中这种情况极少，大部分治疗有效的患儿能恢复与正常皮肤齐平。因此，对于瘤体较凸起的皮损，采用激光治疗残留瘤体纤维组织赘生物概率更小。另外还发现，较多外用治疗的瘤体到治疗后期仍残留少许毛细血管扩张或淡红斑难以消退，需依赖时间或借助激光来改善。

不良反应方面，外用噻吗洛尔组无一例出现色素减退或沉着及疤痕，激光组则发生率较高，但所幸经过数月的恢复，大部分都能消退。有2例由于激光后水疱破溃遗留轻度凹陷性疤痕，要防止这种不良反应的出现，一是激光的能量不宜太高，二是激光后延长冷敷的时间，三是出现水疱后注意保护疱壁完整，尽量避免搔抓，待其自然干涸。

综上所述，外用β受体阻滞剂和双波长激光治疗婴幼儿浅表型血管瘤均有较好疗效。前者患儿受痛苦少、副作用小，但起效慢、治疗时间长。后者患儿需忍受一定疼痛、副作用相对略大，但起效快、治疗时间短。因此，笔者认为对于近期较稳定的、瘤体较扁平的血管瘤，采用外用β受体阻滞剂治疗安全且有效，而近期增长较快或瘤体较凸起的血管瘤，则采用激光控制更快、残留瘤体纤维组织赘生物概率更小。另本研究为回顾性分析，有一定局限性，期待进一步的随机对照研究来支持。

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