进展期和静止期寻常型银屑病患者Th17细胞表达差异的Meta分析

乔 霞 陈官芝 赵正伟

寻常型银屑病按皮损表现分为三期：进展期、静止期和退行期。该病确切病因尚未清楚，大多数研究发现银屑病发病机制的核心是免疫功能异常，主要是T细胞为主的免疫功能紊乱。而Th17细胞是一种新型的CD4+T细胞，越来越多的研究支持Th17细胞是银屑病发病中的关键性效应细胞[1,2]。

辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)是近年来发现的一种不同于Th1、Th2细胞的CD4+效应性T细胞亚群，通过分泌IL-17、IL-22、IL-21等多种效应因子介导炎症反应而发挥作用，与自身免疫性疾病、肿瘤及感染性疾病的发生机制密切相关。

Th17细胞与银屑病相关性研究有很多，但与进展期及静止期相关性的研究较少，我们对此进行全面、系统的分析，探讨进展期和静止期银屑病患者外周血及皮损组织中Th17细胞表达的差异，进一步揭示Th17细胞与寻常型银屑病病情进展的关系。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 研究资料 纳入寻常型银屑病与外周血及皮损组织Th17细胞表达关系的临床对照研究的相关临床研究文献。

1.1.2 观察对象 为临床确诊为寻常型银屑病，并根据临床特征诊断为进展期及静止期银屑病的患者，具体诊断标准见《临床皮肤病学》[3]。

1.1.3 测量指标 外周血及皮损组织中Th17细胞的比例。

1.1.4 排除标准 ①关于寻常型银屑病与Th17细胞关系的综述、个案报道及动物研究；②重复的研究；③未进行寻常型银屑病分期的研究；④病例中合并本病以外的系统性或免疫性疾病以及其他皮肤病、合并2周内接受系统治疗或1周内大面积应用强效糖皮质激素。

1.2 检索策略 以“银屑病、Th17”为检索词检索中国知网、万方、维普、CBM数据库，以“psoriasis、psoriases、Th17、T helper cell 17”为检索词检索PubMed、Embase数据库所有文献。

1.3 质量评价 采用Jadad评分量表从随机、盲法、失访三个方面对各研究进行评价，由2位作者进行质量评价，分歧通过讨论以及查阅相关资料解决，汇总后得出最终评分结果。

1.4 资料提取 由一位作者提取和录入资料，另一位作者进行核对。

1.5 统计学方法 采用Rev Man5.3进行Meta分析。计量资料采用SMD及其95%CI，计数资料采用RR及其95%CI为相关性分析的统计量。首先对纳入研究进行临床异质性和方法学异质性分析，按照临床同质性和方法学同质性对各研究进行亚组分析，然后分析亚组内的统计学异质性。统计学异质性分析采用χ2检验，检验水准α=0.1；同时采用I2定量分析异质性大小，其检验水准设定为50%，即I2> 50%时，认为研究结果间的异质性较大，结果采用随机效应模型合并分析，并进行亚组分析进一步讨论。无统计学异质性的研究结果采用固定效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 结果检索 初检到985篇文献，通过阅读题目和摘要，排除无法获取以及重复的文献，最终纳入12篇，所有纳入文献均以中文或英文发表。

2.2 纳入研究文献的特点 见表1。纳入文献的例数从9～68例不等，共纳入寻常型银屑病834例，其中进展期419例，静止期415例。上述研究采用流式细胞学或双标记免疫荧光法检测Th17细胞比例，均采用病例对照研究设计。

2.3 纳入文献的质量评价 根据Jadad评分量表对12篇文献由2人进行质量评分，结果两人评分一致(1～3分视为低质量，4～7分视为高质量)，见表2。

2.4 Meta分析结果 所纳入的12项研究中，有1项研究采用双标记免疫荧光法对Th17细胞进行定量测定，其余研究均采用流式细胞学检测方法。各研究结果之间差异性较大(2.12%～53.83%)，有统计学异质性(P<0.00001，I2=96%)，采用随机效应模型进行合并，结果显示进展期银屑病组患者外周血及皮损组织中Th17细胞比例明显高于静止期银屑病组，有统计学差异[SMD=2.15,95%CI(1.28,3.02)]。见图1。

表1 纳入研究文献的基本特征

表2 纳入研究文献的质量评价

图1 外周血和皮损组织中Th17细胞表达差异的Meta分析

图2 皮损组织中Th17细胞的比例的Meta分析

图3 外周血中Th17细胞的比例的Meta分析

2.4.1 以皮损组织为标本的研究 1项研究采用免疫荧光法对银屑病患者皮损组织中Th17细胞的比例进行测定，结果显示进展期银屑病患者皮损组织中Th17细胞的比例高于静止期银屑病组，差异有统计学意义[SMD合并=3.77,95%CI(1.92,5.62)]。见图2。

2.4.2 以外周血为标本的研究 11项研究均采用流式细胞学法对银屑病患者外周血中Th17细胞的比例定量测定，各研究间差异较大，研究间有统计学异质性，(P<0.00001，I2=96%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示进展期银屑病患者皮损组织中Th17细胞的比例高于静止期银屑病组，差异有统计学意义[SMD合并=2.04,95%CI(1.14,2.93)]。见图3。按观察指标的表示方法不同，分为四个亚组：Th17/CD3+T细胞组纳入3个研究，研究间无统计学异质性(P=0.85，I2=0%)，合并结果分析显示进展期银屑病患者外周血中Th17细胞的比例有高于静止期银屑病组的趋势，但差异无统计学意义[SMD合并=0.29,95%CI(-0,05,0.63)]；Th17/CD4+T细胞组纳入2个研究，各研究间无统计学异质性(P=0.21，I2=37%)，合并结果分析显示进展期银屑病患者外周血中Th17细胞的比例高于静止期银屑病组，差异有统计学意义[SMD合并=1.53,95%CI(0.88,2.18)]；Th17细胞的比例组纳入4个研究，各研究结果差异较大(3.26～18.18%)，有统计学异质性(P<0.00001，I2=95%)，合并分析结果显示进展期银屑病患者外周血中Th17细胞的比例高于静止期银屑病组，差异有统计学意义[SMD合并=2.79,95%CI(1.61,3.97)]；CD4+IL-17+T细胞的比例组纳入2个研究，研究间有统计学异质性(P<0.00001，I2=98%)，结果显示进展期银屑病患者外周血中Th17细胞的比例有高于静止期银屑病组的趋势，但差异无统计学意义[SMD合并=6.16,95%CI(-6.12,18.45)]。见图3。

3 讨论

3.1 本系统评价的局限性 本次研究纳入文献质量略差，所有文献均提到随机选择对象，但并未提及具体的随机方法，并且所有文献均未提及测量结果是否采用盲法，有3篇文献[4，7，12]未详细阐述具体的观察指标。因此，所有文献均存在选择性偏倚及测量偏倚可能性。

3.2 结论 本系统评价纳入研究主要采用流式细胞术(FlowCytometry，FCM)检测Th17细胞的浓度，此方法具有速度快、精确度高、准确性好等优点，缺点是结果的重复性欠佳，且操作技术要求高，使测定值差异较大，且由于抗原质量稳定性和抗体亲和力不一，使测定值差异较大。检测时的操作过程亦未规范化，检测值各不相同，缺乏良好的重复性，可能导致测量性偏倚。这也是研究结果不一致的可能原因。

本研究表明，Th17细胞与银屑病病情进展有一定关系，其在进展期银屑病患者的外周血及皮损组织中比例高于静止期银屑病患者外周血中的比例，且差异有统计学意义。但由于各研究可能存在发表偏倚，所以未来研究应致力于提高随机对照临床试验(randomized controlled clinical trials, RCT)的方法学质量，做好样本估算，随机分组，做好分配隐藏，采用盲法研究。

本次研究仅纳入12项病例对照研究，如需更准确的了解Th17细胞与银屑病病情进展的关系还需要更多、更高质量的随机对照临床试验来提供更高质量的证据。

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