rTMS结合脑电生物反馈对孤独症谱系障碍儿童刻板行为的疗效

李梦青，姜志梅，李雪梅,郭岚敏

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一组神经发育障碍性疾病，其核心症状主要表现为社会交流交往障碍及重复、刻板行为和狭窄的兴趣[1]。2015年，郝小会[2]采用meta分析对我国大陆地区ASD儿童的患病率进行了统计分析，其患病率约为28.80/10000万。该领域大多数研究者支持早期行为干预来改善ASD的刻板行为，包括药物治疗、心理治疗、行为干预、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)等，但疗效不佳[3-4]。这些刻板行为严重影响着患儿的心理及生活，使其不能很好的适应社会。因此，寻找一种更为安全、有效的康复方法来改善其刻板行为是目前研究亟待解决的问题。本研究用rTMS联合脑电生物反馈技术(neurofeedback，NFB)对ASD儿童进行干预，评价其对刻板行为的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年10月～2016年10月在佳木斯大学附属第三医院就诊并住院的ASD儿童60例，年龄4～6岁，且均符合美国精神疾病诊断与统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-V)的诊断标准[1]。纳入标准：诊断标准符合DSM -V；告知患儿家长或看护人并征得同意；4～6岁儿童；韦氏幼儿智力量表第四版评分(webster children's intelligence scal，WISC-IV)≥70分。排除标准：有癫痫发作史或脑电图异常者；颅内压高或合并重要脏器疾病者；体内有金属植入者；治疗期内接受药物治疗者；有严重的视力及听力障碍者。将符合标准的60例儿童按照随机数字表法随机分成4组各15例。①对照组，男11例，女4例；年龄(4.93±0.80)岁；IQ(72.07±1.75)分。②rTMS组，男10例，女5例；年龄(5.00±0.85)岁；IQ(72.13±1.51)分。③NFB组，男12例，女3例；年龄(4.80±0.77)岁；IQ(72.33±2.02)分。④rTMS-NFB组，男11例，女4例；年龄(5.13±0.83)岁；IQ(71.67±1.40)分。4组一般资料比较差异无统计学意义。

1.2 方法 ①对照组，采用常规康复治疗，包括行为治疗、社交训练、认知功能训练等。每周5次，每次30min，共12周。②rTMS组，在常规康复的基础上，使用英国Magstim公司生产的RAPID2型经颅磁刺激治疗仪。首先，去除患儿身上的手表、硬币等金属物品，嘱其仰卧位。然后测出受试者的运动阈值(Motor Threshold，MT)，设置治疗参数：频率1Hz，刺激强度为90%MT，刺激背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，每次400个磁脉冲，每10个磁脉冲间隔20s，每周5次，共12周(前6周刺激左侧DLPFC，随后6周刺激右侧DLPFC)。③NFB组，在常规康复的基础上，以40Hz脑电Gamma节律为操作条件，用SPRINT-10脑电生物反馈仪(施必瑞特公司)对ASD儿童进行治疗。首先，将脑电电极放在前额叶，另两个耳极紧贴耳垂，进行基线测试，然后嘱患儿看着屏幕中的动画片，保持注意力集中。注意力分散时，动画将停止播放，强化Gamma脑电活动，通过视觉及听觉的形式反馈给患儿。每周5次，每次20min，疗程12周。④rTMS-NFB组，在常规康复的基础上，经rTMS干预后随后行NFB治疗，方法同上。

1.3 评定标准 治疗前后由同一家长或监护人填写表格，再由一名经过专业培训的临床康复医师校对后计算总分(减少因文字理解有误造成的误差)。①重复刻板行为检查表(Repetitive Behavior Scale-Revised，RBS-R)：该量表有6个核心部分，刻板行为、自伤行为、强迫行为、仪式行为、固定行为、限制行为，共43个条目，总分越高代表其刻板行为越多。该中文版量表具有较好的信度及效度，可作为ASD儿童刻板行为治疗效果的有效评估工具[5]。②孤独症行为检查量表(autism behavior checklist，ABC)：该量表共57个项目，包括感觉、交往、躯体、语言及自理5个方面，每个方面分4级评分。总分越高，表明孤独症样行为就越多，孤独症倾向越大。该量表信效度均较好，可作为孤独症诊断及疗效评估的重要工具[6]。

2 结果

治疗12周后，4组RBS-R评分及ABC评分均较治疗前明显减少(均P<0.05)；且TMS组、NFB组、rTMS-NFB组RBS-R评分及ABC评分均明显低于对照组(均P<0.05)，rTMS-NFB组RBS-R评分及ABC评分均明显低于rTMS组及NFB组(均P<0.05)，rTMS组及NFB组RBS-R评分及ABC评分2组间比较差异无统计学意义。见表1。

表1 4组ASD儿童治疗前后RBS-R及ABC评分比较 分,

与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05；与rTMS-NFB组比较，cP<0.05

3 讨论

在ASD个体中，大脑皮层间兴奋/抑制比率失衡，特别是DLPFC[7]。ASD还普遍存在Gamma脑电节律的异常，且与抑制性中间神经元的活动密切相关。通过TMS检测发现，ASD儿童皮质抑制显著降低，推测皮质抑制缺陷可能与其刻板行为相关[8]。低频rTMS可有效降低前额叶过度的Gamma振荡脑电活动，增加抑制性神经递质，恢复大脑皮层兴奋/抑制平衡[9]。且临床研究已证实rTMS是安全的且耐受性很好[10-12]。

Oberman等[13]学者认为TMS作用于孤独症DLPFC可改善其易怒、重复的行为。Sokhadze等[14]学者用18次1Hz rTMS治疗27例孤独症儿童，结果发现其刻板行为明显减少。另外Sokhadze等[14]学者对平均年龄14岁的ASD行rTMS治疗(150磁脉冲，1Hz，12周)后刻板行为明显减少，且部分学者用低频rTMS刺激DLPFC发现了类似的结果[15-16]。因而，选取DLPFC为靶区域，刺激频率为1Hz。选择90%MT也是基于以上出版的关于rTMS刺激DLPFC治疗ASD的研究成果。鉴于左右侧DLPFC对大脑皮层刺激响应的功能不同，左右侧各刺激6周。

NFB作为脑电图操作性条件反射的一种形式，可加强有利的大脑皮层电活动，抑制不良的电活动，从而有效训练特定区域的脑电活动[17-18]。利用此机制有效调节特定的40Hz Gamma脑电节律，维持兴奋/抑制平衡，同时降低Theta/Beta比值,减少多动症状，改善ASD儿童的自我调节能力。NFB不能取代传统的康复治疗方法，但可作为ASD的辅助治疗方法[19]。而rTMS刺激撤出后，其对大脑皮层的生化反应及生理结构等改变仍可维持一段时间[20]。Sokhadze等[14]学者利用rTMS的这一离线调节作用，采用1Hz rTMS干预平均年龄14.5岁的ASD儿童后，随即用NFB进一步干预，指出该联合疗法可能对其刻板行为的改善有一定的促进作用[21]。Klooster等[22]学者指出，rTMS与NFB协调作用，可强化和延长rTMS对脑电活动的调节作用，可能是目前治疗ASD最有效的脑调控手段。但rTMS-NFB对ASD学龄前儿童的疗效有待进一步研究。

本研究利用rTMS结合NFB治疗4～6岁的ASD儿童，且比较常规康复训练、rTMS、NFB及rTMS-NFB对ASD儿童刻板行为的疗效。研究结果显示，治疗12周后，常规康复训练、rTMS、NFB及rTMS-NFB对ASD儿童刻板行为均有一定的治疗作用，与在此之前学者们的研究结果一致。本研究发现rTMS-NFB对ASD患儿的刻板行为的疗效明显优于rTMS及NFB，而rTMS与NFB间疗效差异不明显，可能与治疗疗程、症状严重程度有关，可进一步研究。综上所述，rTMS-NFB能改善ASD患儿的刻板行为且疗效显著，值得临床推广使用。但由于科学、伦理和实践的局限性，本研究未进行假刺激处理及严重程度不同儿童的具体分析。未来研究人员可通过跨学科和跨实验室协作的方式，比较各治疗方法作用于严重程度不同的ASD患儿的疗效，证明其有效性及普遍性。

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