帕金森病静息状态下纹状体功能连接的fMRI研究

马来阳，曹静，刘光耀，张静

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种以静止性震颤、姿势异常、僵直、运动迟缓等异常运动症状为主的神经退行性疾病，此外，还包括情感、认知等复杂的非运动症状，临床表现多样[1]。其复杂的神经网络机制是目前研究的主要方向，多数学者认为可能与黑质多巴胺(dopamine，DA)缺乏所引起的大脑皮层-纹状体-皮层回路功能连接异常有关。静息状态脑活动的研究是近年来功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究的热点，已应用于部分神经精神疾病(如阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑等)的研究中[2]。纹状体(striaum，STR)是大脑皮层-纹状体回路的重要组成部分，因此，本研究采用“种子点”法研究双侧STR与大脑皮层的功能连接模式，初步探索静息态下PD患者脑网络功能连接的改变。

1 材料与方法

1.1 研究对象

参照英国帕金森病协会脑库临床诊断标准[3]，选取2014年12月至2016年9月在兰州大学第二医院就诊的原发性PD患者35例(均为右利手)，其中男性21例，女性14例，年龄42～81岁，平均(61.31±7.45)岁。同时纳入20名健康志愿者作为正常对照组(normal control，NC)。本研究的PD患者均在服药2 h后接受MR检查。在试验前对所有参与本研究的受试者进行告知，并签署知情同意书。

1.2 检查设备

美国 GE-HDX 3.0 T 超导磁共振机；应用3D-BRAVO序列，采集3D高分辨率T1WI结构像(TR/TE=8.4/3.3 ms，FA 13°，层厚1 mm，间隔0，层数136层)及轴位静息态图像(采用GRE-EPI序列，TR/TE=2000/30 ms，层厚4 mm，间隔1 mm，层数32，层面内分辨率=3.75 mm×3.75 mm，矩阵64×64，FOV 24 cm)。

1.3 数据处理及统计分析

采用SPM5 软件包。将所收集到的数据进行头动校正、平滑、去除无效信号等标准化处理。使用WFU_PickAtlas软件分别选择左、右纹状体(left STR，L-STR；right STR，R-STR)作为种子点，STR包括尾状核(caudate nucleus，CN)和壳核(putamen，PUT)。运用公式CC (correlation coefficient)测量感兴趣区中每个体素与种子点的连接强度。

然后用Fisher's将其转化为Z值，从而得到种子点与脑区的功能连接强度。采用单样本t检验对上述数据进行分析，比较L-STR、R-STR在NC和PD两组组内的功能连接情况，使用双样本t检验分析NC和PD两组间的差异；使用RESTAlphaSim工具进行校正[4]，将P＜0.05，团块大小超过20个体素的脑区认为差异具有统计学意义。观察并记录有统计学意义的体素所在的脑区、体积(cluster大小)、强度(用t检验统计值“T”表示，T值越大，强度越高)及其坐标(MNI坐标)，并确定相对应的Brodmann分区。

2 结果

2.1 以L-STR为种子点，两组间脑功能连接区

NC组中L-STR与双侧大脑半球广泛脑区呈正连接，主要包括前额叶背外侧部皮质、前扣带回、前运动皮质BA6、双侧初级运动区M1、辅助运动区(supplemental motor area，SMA)、双侧颞叶、岛叶、海马、海马旁回。

PD组L-STR与双侧大脑半球广泛脑区呈正连接，且PD组右侧前额叶背外侧部、双侧后扣带回皮质、左侧中央前后回、顶下小叶、左侧楔前叶、左侧缘上回等脑区的正连接较正常组减弱，额下回、海马旁回、左侧海马、左侧岛叶正连接增强。见表1，图1。

2.2 以R-STR为种子点，两组间脑功能连接区

NC组中R-STR与双侧大脑半球广泛脑区呈正连接，与L-STR连接区基本相同，两组间比较差异无统计学意义。PD组R-STR与双侧大脑半球广泛脑区呈正连接，与NC组比较，PD组右侧前额叶背外侧部、双侧后扣带回皮质等脑区正连接减弱，右侧舌回、岛叶、海马旁回，双侧海马、左侧丘脑等脑区正连接增强。见表2，图2。

表1 以L-STR为种子点时帕金森病组异常脑区Tab.1 The abnormal brain area in group Parkinson's disease when L-STR as seed point

图1 以L-STR为种子点时PD组异常脑区。A：横轴位切面显示；B：冠状位切面显示Fig.1 The abnormal brain area in group PD when L-STR as seed point. A: Transverse axis display; B: Coronal display.

表2 以R-STR为种子点时帕金森病组异常脑区Tab.2 The abnormal brain area in group Parkinson's disease when R-STR as seed point

3 讨论

3.1 功能连接

不同脑区之间的相关性研究一直是脑功能分析的热点，其中功能连接是由英国Friston等[5]于20世纪90年代初提出的功能整合的常用方法之一，旨在从功能整合的角度考察各个脑区之间复杂的交互作用。“种子点”是最经典且常用的研究脑功能连接的方法之一[6]，可用于研究特定脑区(种子点)与其他脑区的功能连接模式，如：扣带回后部(posterior cingulate cortex，PCC)是研究默认网络功能连接常采用的种子点，研究阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)时常以海马作为种子点；Papma等[7]发现PCC不同子区功能连接减低与认知功能的下降相关。Kenny等[8]以双侧海马为种子点发现AD患者右侧岛叶和顶下脑区与左侧海马连接加强。

图2 以R-STR为种子点时PD组异常脑区。A：横轴位切面显示；B：冠状位切面显示Fig.2 The abnormal brain area in group PD when R-STR as seed point. A: Transverse axis display; B: Coronal display.

3.2 皮层-基底节-皮层回路及种子点-纹状体的选取

目前研究认为，大脑皮层的神经投射与基底节相关联后又返回到皮层，形成皮层-基底节-皮层回路。DA的缺乏导致皮层-基底节-皮层回路的功能连接异常，是引起PD患者认知功能降低和运动症状的主要因素。Zeighami等[9]建立帕金森病独立成分分析(Parkinson's disease-independent component analysis，PD-ICA)网络，并发现PDICA网络与脑组织多巴胺转运网络存在相关性。STR作为皮层-基底节主要接受单位，通过协调直接通路(维持运动)和间接通路(抑制运动)，使人体能正常执行运动和认知等功能。PD患者DA的缺乏导致皮层-基底节-皮层回路中直接通路受到抑制，间接通路变得兴奋，从而引起运动与认知等功能障碍。Bell等[10]通过对39例PD患者的研究亦发现多巴胺的缺乏与纹状体功能连接存在相关性。因此，STR与大脑皮层的功能连接情况是研究PD患者脑神经功能网络的重点[11]。

3.3 正常人两侧STR的功能连接模式

解剖学研究发现大脑皮层与STR间存在脑白质纤维束，呈对侧交叉连接模式，认为一侧脑区受对侧神经纤维的支配。但脑区间的功能连接可能不存在直接的纤维连接，如Postuma等[12]对正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)的统计分析提示没有纤维连接的脑区间也存在相关性，此后静息态fMRI的研究[13]也证实了脑区间功能连接的存在。Zhang等[14]的研究进一步表明双侧纹状体与大脑半球存在广泛的功能连接。

本研究中正常人任意一侧STR均与双侧大脑半球前额叶背外侧部皮质、扣带回、前运动皮质BA6、双侧初级运动区M1、辅助运动区、边缘系统皮层等广泛脑区呈正连接，这与Postuma等[12]的研究一致。Luo等[15]的研究结果也表明STR与双侧大脑半球存在功能连接，从而证实了纹状体多个回路的存在，说明功能连接在脑功能区研究中可以提供更准确的信息，可以更充分地揭示神经回路中解剖和功能上的联系。

3.4 PD组与STR功能连接减弱的脑区

本研究PD组中右侧前额叶背外侧部皮质和后扣带回皮质与双侧纹状体的功能连接相比正常人减弱，同时左侧顶下小叶、楔前叶、左侧缘上回等脑区与左侧纹状体功能连接减弱，说明PD患者上述脑区功能连接可能存在异常。张尤桥等[16]通过氢质子MR波谱研究发现PD患者脑部存在广泛神经元损害，这可能是其脑功能连接减弱的原因之一。

前额叶背外侧部皮质是额叶的重要组成部分，目前认为PD患者出现认知功能障碍的主要原因是额叶-纹状体回路的损伤。本组研究结果显示PD患者前额叶背外侧部皮质与双侧纹状体之间功能连接减弱，说明该脑区神经传导减少、功能下降，从而引起PD患者认知功能障碍。Gasca等[17]也研究发现，合并认知功能障碍的PD患者，双侧前额叶皮层的激活明显下降。抑郁症是全世界致残和致死的重要因素，是PD患者最常见的表现之一，Luo等[15]研究发现，合并抑郁的PD患者前额叶-边缘系统功能连接降低。Karagulle等[18]在2008年就通过PET及单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)研究发现，PD患者在执行运动任务时，前额叶皮层血流减低。而Gesquièredando等[19]的研究也发现前额叶背外侧部皮质区脑血流的增加与认知功能的恢复存在相关性，进一步证实了前额叶背外侧部皮质的损害与认知功能障碍有关。

PCC作为默认网络的关键点[20]，主要参与空间定位、记忆的形成和提取、自我意识等，PCC的损伤可以导致情绪波动、记忆减退等。Baggio等[21]研究发现PD患者默认网络的连接减弱，说明其在PD患者认知障碍中起到重要作用。本组结果显示，PD患者PCC与双侧纹状体的功能连接相比正常人减弱，与既往研究中PCC局部血流减低，呈现低灌注相符[22]，与Baggio等[21]的研究结果相似。

本研究还显示PD患者左侧顶下小叶、楔前叶、左侧缘上回与左侧纹状体功能连接减弱。而左侧顶下小叶、楔前叶、左侧缘上回属于视觉联合皮层，意味着PD患者存在视空间知觉障碍，这可能与PD患者常表现出对物体形状、人脸辨别能力下降有关。Manza等[22]研究亦发现认知功能下降(特别是记忆力与视觉领域)与尾状核和前扣带前缘皮层正连接有关。

3.5 PD组与STR功能连接增强的脑区

本研究中除了上述功能连接减弱的脑区外，PD患者某些边缘系统等脑区与双侧纹状体功能连接相比正常人增强。这意味着该区局部血流增加、代谢显著，常提示为人体损伤后的代偿表现。

边缘系统由边缘叶和有关皮质及皮质下结构组成，包括海马、海马旁回、丘脑、岛叶、背盖及扣带回等，主要参与内在活动的调节、管理学习和调节情感等作用。额叶-纹状体回路是正常人学习的主要通路，当额叶受损时，为保证脑功能的正常运行，机体会进一步刺激纹状体，以达到代偿的目的。Beauchamp等[23]通过PET检查对不同时间段PD患者的学习能力进行研究发现，PD患者海马血流量明显增加，从而证实了PD患者海马区代偿机制。本研究中海马、海马旁回等脑区的功能连接增强可能与这种代偿机制有关。此外，本研究还发现，相比于正常人，PD患者丘脑、岛叶也与纹状体功能连接增强，推测这可能与某些相关的认知功能障碍引起的机体代偿机制有关。

帕金森病是一种是以运动症状为主的神经退行性疾病，以往的研究中表明其常累及辅助运动区，而本研究中未发现这种改变，分析原因可能是由于机体自身代偿机制所致，也可能是由于药物作用。本研究在试验设计时，考虑患者不服药时头动明显，不能配合检查，因此所有患者均在服药后2 h行磁共振检查。因此，药物因素可能是本试验辅助运动区功能状况改善的主要原因。

总之，本研究通过“种子点”法对PD患者的静息态脑功能进行探索，分析了PD患者与正常人之间脑内神经功能网络的差异，找到了一些皮层-纹状体功能连接的影像证据，为未来进一步研究做出了一些启示。

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