吉非替尼联合吉西他滨和顺铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及对血清肿瘤标志物的影响

田春艳，李馥郁，杨 晋，赵 月，初桂伟

肺癌是临床常见的一种肺部恶性肿瘤，其发病率、病死率均高，且预后较差[1-2]。有研究报道，晚期非小细胞肺癌占肺癌的80%～85%，且大部分患者就诊时年龄均>60岁[3]。大多数晚期非小细胞癌患者生存率明显降低，约70%的患者确诊时已存在转移病灶或不宜进行手术治疗，化疗则成为了其主要治疗方式[4-9]。吉西他滨和顺铂(GP)化疗方案是目前晚期非小细胞肺癌标准化疗方案，但由于化疗后毒副反应较多，大部分患者很难接受[10-11]。本研究应用吉非替尼联合GP化疗方案对晚期非小细胞肺癌进行治疗，取得了良好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1病例选择标准 纳入标准：①入选前1个月均未接受其他抗肿瘤治疗，经细胞学和组织学确诊为晚期非小细胞肺癌；②患者及家属了解研究内容和目的，明确治疗风险，签署知情同意书，并经本院医院伦理委员会审核通过；③全身功能状态评分(PS)[12]0～2分或体力评分(KPS)[13]≥70分。排除标准：①合并精神或神经系统疾病；②合并心、肝、肾等全身重要器官疾病；③既往经放化疗治疗者；④并发慢性感染、全身炎症性疾病或自身免疫性疾病；⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.2临床资料 选取秦皇岛市第四医院2014年3月—2015年5月收治晚期非小细胞肺癌106例。按治疗方式分为研究组与对照组，每组53例。研究组男42例，女11例，年龄28～82(62.43±10.74)岁；TNM分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期14例，Ⅳ期28例；病理类型：腺癌27例，鳞癌14例，大细胞癌12例。对照组男43例，女10例，年龄27～83(62.66±10.38)岁；TNM分期：Ⅲa期10例，Ⅲb期16例，Ⅳ期27例；病理类型：腺癌26例，鳞癌15例，大细胞癌12例。两组性别、年龄、TNM分期等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法 对照组采用GP化疗方案，一线治疗至少2个疗程，第1天和第8天给予吉西他滨(江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字HB20093698)1000～1250 mg/m2静脉滴注，于30 min内滴注完毕；第1～3天给予顺铂(云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043888)25 mg/m2静脉滴注，21 d为1个疗程。研究组在对照组基础上联合吉非替尼(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20140471)250 mg口服，每日1次，21 d为1个疗程。两组均治疗2个疗程。两组每个疗程结束后复查血常规、肝肾功能等，在治疗过程中如发生骨髓抑制应给予粒细胞集落刺激因子治疗，待血细胞计数恢复正常进行下一疗程化疗，化疗期间常规给予格拉司琼3 mg静脉注射预防呕吐，出现2度以上血液毒性给予相应治疗，若疾病进展或出现严重毒副反应时应立即停止化疗，给予水化、利尿等治疗。

1.4血清肿瘤标志物检测 两组分别于治疗前与第2个化疗疗程结束后2周空腹抽取静脉血4 ml，置于抗凝管中，在4℃条件中静置60 min后，以3000 r/min的离心速度离心10 min，分离血清后置-80℃冰箱冷冻保存，待测。神经烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖类抗原199(CA199)采用化学发光法进行检测，检查仪器采用全自动化学发光免疫分析仪(深圳新产业，型号：Maglumi2000PLUS)，试剂盒由深圳新产业公司提供，具体操作方法严格按照试剂盒说明书进行。

1.5疗效评定标准 ①按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)[14]对患者治疗效果进行评定，主要包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，每2个疗程化疗结束后复查增强CT扫描评价疗效1次，以CR和PR计算客观有效率。②血清肿瘤标志物正常参考值：神经元特异性烯醇化酶(NSE)为0～15.2 ng/ml，细胞角蛋白片段19抗原21-1(CYFRA21-1)为0～3.3 ng/ml，糖类抗原199(CA199)为0～37 U/ml。

2 结果

2.1化疗前后血清肿瘤标志物水平 治疗前，两组血清NSE、CYFRA21-1、CA199水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清NSE、CYFRA21-1水平低于治疗前(P<0.05)，血清CA199水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，研究组血清NSE、CYFRA21-1水平低于对照组(P<0.05)，两组血清CA199水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组非小细胞肺癌化疗前后血清肿瘤标志物水平比较

注：对照组采用吉西他滨和顺铂化疗方案,研究组在对照组基础上给予吉非替尼；NSE为神经元特异性烯醇化酶，CYFRA21-1为细胞角蛋白片段19抗原21-1，CA199为糖类抗原199；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.2临床疗效 研究组经化疗2个疗程后临床疗效客观有效率为73.58%，对照组为47.17%，研究组化疗后客观有效率明显高于对照组(χ2=8.949，P=0.003)。见表2。

表2 两组非小细胞肺癌化疗后临床疗效比较

注：对照组采用吉西他滨和顺铂化疗方案,研究组在对照组基础上给予吉非替尼；与对照组比较，bP<0.01

2.3不良反应 两组主要不良反应均为骨髓抑制和胃肠道反应。研究组白细胞减少、血小板减少发生率低于对照组(P<0.05)，但两组贫血、胃肠道反应、肝肾功能异常的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后均未出现相关性死亡。见表3。

表3 两组非小细胞肺癌不良反应比较情况(例)

注：对照组采用吉西他滨和顺铂化疗方案,研究组在对照组基础上给予吉非替尼

3 讨论

肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中腺癌为非小细胞肺癌最常见病理类型[15]。目前非小细胞肺癌早期主要治疗方法是手术治疗，但该病早期症状较隐匿，诊断困难，当患者确诊后，大部分已处于晚期阶段，且年龄偏大，肿瘤细胞已出现扩散转移情况，因此，对于晚期非小细胞肺癌患者主要以全身化疗为主，初始化疗以GP方案为标准方案，其疗效确切[16]。

顺铂可通过与DNA结合形成交叉链干扰癌细胞DNA复制、转录，或与核蛋白胞浆蛋白结合抑制肿瘤细胞分裂而产生强广谱抗癌作用[17]。顺铂类作为基础一线治疗药物仅能降低Ⅲ～Ⅳ期患者死亡风险，但存在较大毒副反应，而晚期非小细胞肺癌患者年龄较大且免疫力低下，化疗后往往不能延长生存年限[18]。临床许多研究试图进一步探索更有效治疗方案，包括交替化疗方案、3或4种药物联合治疗、高剂量化疗、维持治疗及靶向药物治疗，但是都没有明显的生存获益[19]。吉非替尼是一种靶向药物治疗制剂，可抑制人类表皮生长因子受体自身磷酸化，从而影响肿瘤细胞的侵袭、增殖、凋亡等一系列信号转导途径[20]。本研究结果显示，研究组客观有效率高于对照组，且白细胞减少、血小板减少发生率低于对照组。提示吉非替尼在晚期非小细胞肺癌的治疗中提供了一个确切的靶点，对血液学毒性，吉非替尼可提供骨髓保护作用，但对于非血液学毒性，如胃肠道反应，吉非替尼并不能取得较好疗效。

血清肿瘤标志物是恶性肿瘤发生和增殖过程中肿瘤细胞脱落到血液中的物质，可以反映恶性肿瘤细胞转化过程的特点，检测血清肿瘤标志物在对恶性肿瘤的诊断、疗效的评估、预后情况等方面具有一定的临床意义[21]。血清NSE作为烯醇化酶的同工酶，主要存在于一些神经元及神经内分泌起源的肿瘤细胞中[22]。由于血清NSE诊断灵敏度高达80%，常用于非小细胞肺癌的诊断[23]。有研究报道，治疗后非小细胞肺癌患者血清NSE水平低于治疗前，提示血清NSE对评估晚期非小细胞肺癌患者的预后有一定参考价值[24]。本研究结果显示，研究组血清NSE水平低于对照组。提示血清NSE可作为晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的评价指标。血清CYFRA21-1是细胞角蛋白19的一个可溶性片段，主要分布于单层和假复层上皮细胞胞浆中，是检测非小细胞肺癌尤其是肺鳞癌首选的肿瘤标志物[25]。本研究结果表明，研究组治疗后血清CYFRA21-1低于对照组，提示血清CYFRA21-1可作为非小细胞肺癌患者化疗疗效的评价指标，与上述研究报道结果相似。血清CA199为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖Ⅱ，在多种肿瘤中表现为异常升高水平，其阳性率差，但特异性高，需与其他肿瘤标志物联合检测[26]。本研究结果显示，两组治疗前后血清CA199水平比较差异无统计学意义。提示血清CA199尚不能单独作为晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的评价指标，需要结合其他指标联合检测。

综上所述，血清NSE、CYFRA21-1均可作为晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的评价指标，但对化疗无效患者的检测无明显意义。吉非替尼联合GP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌可明显降低血清NSE、CYFRA21-1表达水平，从而抑制肿瘤细胞的转移及增殖，同时可改善患者化疗后血液学毒性反应，对提高患者预后有积极意义。本研究受化疗前后采血时间等多种因素的影响，导致纳入病例数过少，所得结论仍需扩大样本量进一步证实。

[参考文献]

[1] 田伟,豆亚伟,戴云,等.不同化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及肿瘤标志物与疗效的相关性研究[J].河北医学,2016,22(8):1305-1307.

[2] 张标,杨军.非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变236例分析[J].江苏大学学报:医学版,2017,27(2):179-182.

[3] 卢滨,吴红科,姚菲菲,等.吉西他滨与培美曲塞联合顺铂治疗非小细胞肺癌的疗效比较及对血清肿瘤标志物的影响[J].实用癌症杂志,2017,32(6):975-977.

[4] 李红云.康莱特注射液联合吉西他滨与顺铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及其对免疫功能的影响[J].实用心脑肺血管病杂志,2017,25(5):121-123.

[5] 钱锋.吉西他滨对胰腺癌细胞增殖、凋亡及PLK-1表达的影响[J].解放军医药杂志,2015,27(7):53-55.

[6] 陈佳权,崔玉梅,陈典,等.吉西他滨联合顺铂动静脉化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效分析[J].实用心脑肺血管病杂志,2015,23(10):72-74.

[7] 曲峻锋,常浩,廖飞,赵智宏,王巨.PET-CT术前检测食管癌、非小细胞肺癌淋巴结转移的对照分析[J].现代仪器与医疗,2017,23(5):18-20.

[8] 万涛,熊伟杰,崔丹丹.晚期非小细胞肺癌化疗方案成本-效果比较[J].现代仪器与医疗,2017,23(4):44-46.

[9] 张潇,赵庆春.601例非小细胞肺癌患者化疗用药分析[J].创伤与急危重病医学,2016,4(3):158-161.

[10] Kimura T, Taniguchi H, Watanabe N,etal. Phase Ⅱ Study of Carboplatin and Pemetrexed in Advanced EGFR- wild-type Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer: The Central Japan Lung Study Group Trial 0906[J].Anticancer Res， 2016，36(4):1767-1771.

[11] 陈维,魏涛.康莱特注射液联合吉西他滨顺铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及对患者免疫功能的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2016,23(7):814-817.

[12] 张栓宝,姚俊涛.吉西他滨与顺铂联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的影响[J].川北医学院学报,2017,32(2):160-162.

[13] 李亚民,常小红,杨琳,等.胸膜B细胞淋巴瘤并右侧胸腔积液临床报告[J].临床误诊误治,2016,29(11):9-11.

[14] 姚德蛟.康莱特联合吉西他滨、顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志,2015,31(15):1494-1496.

[15] 李军,陈芳,卢萍,等.晚期非小细胞肺癌患者采用吉西他滨联合顺铂方案化学疗法过程中监测外周血同型半胱氨酸水平的临床意义[J].华西医学,2016,31(8):1380-1383.

[16] Ferry D， Billingham L， Jarrett H,etal. Carboplatin versus two doses of cisplatin in combination with gemcitabine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: Results from a British Thoracic Oncology Group randomised phase Ⅲ trial[J].Eur J Cancer, 2017,83(3):302-312.

[17] 欧阳举,李秀梅.吉非替尼联合卡铂与吉西他滨联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效[J].中国肿瘤临床与康复,2015,22(6):684-686.

[18] 张世才,张星星,康维娜,等.康艾辅助序贯放化疗治疗晚期非小细胞肺癌对患者预后(生存率等)及生活质量的影响分析[J].解放军预防医学杂志,2016,31(2):106-107.

[19] 刘鑫,李坚,夏贤斌,等.血浆miRNA-21和miRNA-29c水平对非小细胞肺癌的诊断意义[J].江苏大学学报：医学版,2017,27(2):162-167.

[20] 王英禹,周勇安,李小飞,等.吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效[J].陕西医学杂志,2015,44(4):442-444.

[21] 方利洲,刘凌,张剑青,等.吉非替尼对中、晚期非小细胞肺癌患者血清MMP-7、MMP-9表达的影响[J].基因组学与应用生物学,2016,35(11):2909-2915.

[22] Kanda S， Goto K， Shiraishi H,etal. Safety and efficacy of nivolumab and standard chemotherapy drug combination in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a four arms phase Ib study[J].Ann Oncol, 2016,27(12):2242-2250.

[23] 江冠铭,贾筠,陈镜塘,等.化学治疗交替吉非替尼治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性[J].新医学,2015,46(6):391-394.

[24] 占明,高宝安.颅脑放疗联合吉非替尼治疗肺癌合并脑转移老年女性患者的效果及不良反应[J].广西医科大学学报,2016,33(2):322-324.

[25] 时沛.顺铂和洛铂分别用于两药联合方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察[J].中国地方病防治杂志,2016,31(2):198-200.

[26] 王磊,李飞,黄晓日,等.吉西他滨联合顺铂化疗对非小细胞肺癌患者肿瘤标志物的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2017,22(4):408-410.