血液肿瘤患者经外周静脉置入中心静脉导管相关血流感染的影响因素分析

韩如慧， 金美娟， 乔美珍， 陈 凯， 吴 琛， 钱雪峰

血液肿瘤患者自体干细胞移植后大剂量化疗是血液肿瘤的标准治疗方法。而大剂量化疗药物、肠外营养支持、全血和血小板的输注以及抗生素的应用都需要依赖静脉通道来实现。因此，建立中心静脉通路对于患者来说成为基本治疗策略。近年来，经外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter， PICC）作为较传统中心静脉置管更为简便和安全的置管技术，在临床上得到广泛应用[1]。

PICC是指将经周围静脉（如贵要静脉、头静脉、肘正中静脉或肱静脉）插入导管进入上腔静脉或锁骨下静脉的方法。其具有放置时间长，费用较低，满足肿瘤患者常规化疗多疗程的需要，避免化疗药物对患者血管和外周组织的刺激和损伤，减少频繁穿刺的痛苦，能较好地控制医疗风险等多种优点[2]。但随着PICC在临床上的广泛应用，导管相关的血流感染（central line-associated bloodstream infection， CLAΒSI）发病率也在逐渐增高，增加了患者的住院时间和住院费用。研究PICC引起CLAΒSI的危险因素，并对相关血流感染的病原菌特点和药敏谱特征进行分析，能够为临床采取相应预防措施、指导抗菌药物的合理选择提供依据。对降低医院感染率、减轻患者负担具有重要意义。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 收集2013年7月1日－2016年11月30日至苏州大学附属第一医院血液科住院行PICC置管的血液肿瘤患者10 213例，其中发生CLAΒSI的患者280例。分析患者的年龄、性别、本次住院天数、本次住院发热天数、置管天数、插管次数、置管季节、所患血液肿瘤类型等资料。

1.1.2 仪器和试剂 采用法国生物梅里埃公司VITEK全自动细菌鉴定系统进行鉴定，药敏试验采用纸片扩散法（K-Β法），药敏纸片购自英国OXIOD公司。

1.1.3 质控菌株 大肠埃希菌 ATCC 29522、肺炎克雷伯菌 ATCC 700603、铜绿假单胞菌 ATCC 27853 和金黄色葡萄球菌 ATCC 25923，菌株由卫生部临床检验中心提供，试验方法和结果判读按美国临床与实验室标准化协会（CLSI）推荐方法和标准进行。

1.2 方法

1.2.1 CLAΒSI诊断标准 中央导管呈留置状态或当天拔除中央导管或前1 d已拔除中央导管的患者，首次满足以下标准之一时诊断为CLAΒSI：（1）至少1套或1套以上的血培养分离到公认的病原菌，且与其他部位感染无关。公认病原菌包括：金黄色葡萄球菌、肠球菌属、大肠埃希菌、假单胞菌属、克雷伯菌属、念珠菌属等。（2）同时满足以下条件：①不同时段抽血的2套或多套血培养，所分离的微生物为常见皮肤定植菌。②患者至少有以下1种症状或体征：发热（体温＞38 ℃）、寒战。③症状和体征及阳性实验室结果与其他部位的感染无关。（3）同时满足以下条件：①不同时段抽血的2套或多套血培养，所分离的微生物为常见皮肤定植菌。②≤1岁的婴儿至少具有以下症状或体征之一：发热（体温＞38 ℃）、低体温（肛温＜36 ℃）、呼吸暂停、心动过缓。③症状和体征及阳性实验室结果与其他部位感染无关。

1.2.2 统计学分析 采用SPSS 20.0软件对患者基本数据进行分析，对连续性资料使用t检验，计数资料采用卡方检验，危险因素分析采用二元Logistic回归检验，P＜0.05为差异有统计学意义。使用 WHONET 5.6 软件对检出细菌和药敏数据进行分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

本次研究共收集10 213例行PICC插管的血液肿瘤患者，患者基本情况见表1。

CLAΒSI组与非CLAΒSI组在住院天数（P=0.017）、发热天数（P＜0.001）、置管天数（P＜0.001）、置管次数（P＜0.001）等因素差异均存在显著统计学意义。CLAΒSI组的平均年龄为38.8岁，非CLAΒSI组的平均年龄为41.8岁，两组比较差异有统计学意义（P=0.003）。CLAΒSI组男性166例、女性114例，非CLAΒSI组男性5 850例、女性4 083例，两组结果差异无统计学意义（P=0.896）。本次研究将血液肿瘤分为6类，急性淋巴细胞白血病（CLAΒSI组54例、非CLAΒSI组1 641例）、急性非淋巴细胞性白血病（CLAΒSI组151例、非CLAΒSI组3 728例）、淋巴瘤（CLAΒSI组23例、非CLAΒSI组2 379例）、骨髓增生异常综合征（CLAΒSI组13例、非CLAΒSI组473例）、多发性骨髓瘤（CLAΒSI组10例、非CLAΒSI组1 086例）和其他血液肿瘤（CLAΒSI组29例、非CLAΒSI组626例）。

表1 10 213例患者的基本信息Table 1 Demographic and selected variables of 10 213 patients

10 213例患者的总导管日为508 173，CLAΒSI的发生率为0.55/1 000导管日（280 / 10 213，2.74%）。

2.2 PICC相关血流感染的危险因素分析

将患者按不同年龄、导管留置时间、置管次数进行分组，结果显示，年龄＞42岁的患者发生CLAΒSI的危险性是年龄≤42岁患者的0.91倍，结果差异无统计学意义（P=0.491）。置管＞2次的患者发生CLAΒSI的风险是置管≤2次患者的1.448倍，结果差异无统计学意义（P=0.113）。此外，CLAΒSI的发生与置管季节和性别无关，P值分别为0.876和0.783。与急性淋巴细胞性白血病患者相比，淋巴瘤患者发生CLAΒSI的风险增加1.26倍（OR=2.26， 95%CI：1.10～4.65）。其他血液肿瘤患者与急性淋巴细胞白血病患者相比，发生CLAΒSI的风险增加4.48倍（OR=5.48，95%CI：2.34～12.82）。置管时间＞70 d的患者发生CLAΒSI 的风险是置管时间≤70 d患者的2.5倍（OR=2.50，95%CI：1.90～3.28）。Logistic回归结果见表2。

表2 血液肿瘤患者PICC相关血流感染危险因素回归分析Table 2 Regression analysis of risk factors for PICC related bloodstream infection among oncohematological patients

2.3 280例CLAΒSI患者病原菌分布情况

280例发生CLAΒSI的患者共检测出病原菌322株，其中革兰阴性菌占73.91%，革兰阳性菌和真菌分别占22.05%和4.04%。革兰阴性杆菌前5位分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌；革兰阳性菌前5位分别为表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、溶血葡萄球菌、缓症链球菌和腐生葡萄球菌；真菌以热带念珠菌为主。结果见表3。36例CLAΒSI患者血培养显示同时存在2种或3种病原菌感染，其中同时感染肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌患者4例，同时感染大肠埃希菌和嗜麦芽窄食单胞菌患者4例，同时感染表皮葡萄球菌和铜绿假单胞菌患者3例。

2.4 主要病原菌的耐药性情况

主要革兰阴性菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南、庆大霉素、阿卡米星的耐药率较低；嗜麦芽窄食单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮-舒巴坦、环丙沙星的耐药率较低，而铜绿假单胞菌对临床常用抗假单胞菌抗生素耐药率均较低。结果见表4。

主要革兰阳性菌对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁均未产生耐药性，结果见表5。

表3 322株病原菌种类及构成比Table 3 Distribution of 322 pathogenic strains

3 讨论

PICC较传统中心静脉置管具有相当多的优点，但并非绝对安全，依然存在相关并发症，其中感染和血栓形成最为常见[3-4]。研究表明，静脉导管相关的血流感染促进了急性髓系白血病患者静脉血栓的形成，更增加其风险[5]。Βouzad等[6]研究表明PICC引起的CLAΒSI在成年患者中的发生率为1.64/1 000导管日，而在新生儿中的发生率较高，为4.99/1 000导管日[7]。CLAΒSI的发生与多种危险因素相关，包括年龄、基础疾病、置管季节、置管位置、固定方式、导管留置时间等[8]。有学者发现急性白血病较慢性白血病患者更易发生CLAΒSI[9]。

血液肿瘤患者免疫抑制，往往更容易发生感染。既往研究对血液肿瘤患者中CLAΒSI的影响因素以及引起CLAΒSI病原菌的研究较少。我们的研究结果表明，CLAΒSI在血液肿瘤患者中的发生率为0.55/1 000导管日（2.74%）。CLAΒSI的发生与置管时间密切相关，置管时间越长，发生感染的风险越大。

表4 主要革兰阴性菌对常用抗菌药物的耐药率Table 4 Resistance rate of primary gram-negative bacteria to frequently used antibiotics

本研究对发生CLAΒSI的血液肿瘤患者的病原菌分布进行分析，同时对主要病原菌的药敏谱特点进行分析。结果表明，CLAΒSI的主要病原菌为革兰阴性菌，排在前3位的分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。这一结果与医院感染病原菌的分布较为一致[10]。Tao等[11]对ICU患者的一项研究发现，早期导管相关血流感染的病原菌以革兰阳性菌为主，包括凝固酶阴性葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌。而在Peng等[12]研究中，导管相关感染的病原菌以革兰阴性菌为主。这些研究结果的不一致可能与地区及患者基础情况不同有关。药敏结果显示，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南、庆大霉素、阿卡米星的耐药率较低。铜绿假单胞菌对临床常用各类抗假单胞菌抗生素的耐药率均低于20%。嗜麦芽窄食单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮-舒巴坦、环丙沙星的耐药率较低。以往一些研究显示，金黄色葡萄球菌是导致血流感染的主要革兰阳性菌，但在本研究中其引起的血流感染较少，而表皮葡萄球菌在革兰阳性菌中占第1位。以往认为检出凝固酶阴性的表皮葡萄球菌多属于污染菌。近年来随着对条件致病菌认识的不断加深，并通过对静脉血与导管血报阳时间差距、导管培养定量等方法的运用，凝固酶阴性葡萄球菌引起深静脉导管相关血流感染越来越受到重视。

表5 主要革兰阳性菌对常用抗菌药物的耐药率Table 5 Resistance rates of main gram-positive bacteria to frequently used antibiotics

控制CLAΒSI需要多部门的协作与努力，依据危险因素实施集束化策略。首先需要建立专业队伍，加强对PICC置管操作人员的培训，提高技术熟练度，做好手卫生及消毒灭菌工作[13]；其次，要注重对患者及家属的健康宣教，提高其自身免疫力，观察穿刺处皮肤红肿热痛及渗出情况，一旦发生及时就医[14]；此外，需对PICC置管患者进行定期护理，监测体温情况；最后，应尽量缩短导管留置时间，及早拔管[15]。发生CLAΒSI之后，需依据细菌培养和药敏结果，针对性用药。

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