国际上对植物药的监管及新药的申报要求

汪巨峰，杨 威，郭健敏，韩 玲

〔1.康龙化成（北京）新药技术股份有限公司，北京 100176；2.广东省生物资源应用研究所，广东省动物保护与资源利用重点实验室，广东省野生动物保护与利用公共实验室，广东广州 510000；3.国家食品

药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038；4.香港科技大学，香港 999077〕

天然药物在国外也有2000多年的研究和应用历史，而植物药又是运用最广的一类，一直是药物研发机构寻找新药的热点。美国所述植物药涵盖植物材料、藻类、大型真菌及其组合产品［1］；欧洲所述植物药药品是指仅以一种或多种植物药物质、一种或多种植物药制剂、以及一种或多种植物药物质与一种或多种植物药制剂复方作为活性组分的任何一种药用产品［2］。日本的植物药主要指汉方药［3］。目前，作为中医药（植物药）研究和应用大国的我国成为人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Requirements for Registration Pharmaceuticals for Human，ICH）的成员国，中药和天然药物的监管和新药申请（new drug application，NDA）申报要求与国际要求实现对接将提上议事日程，为了深入了解国际上对天然药物监管及NDA申报要求，本文概述国外天然药物研究进展，并从对植物药监管和注册申报要求、植物药的NDA申报关注的问题以及美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的首个植物药的研究案例等角度进行简要综述，期望能为我国植物药研究者以及我国中药和天然药物的监管政策和NDA申报要求制定者提供参考。

1 国际天然药物研究进展

1.1 研究历史

天然产物是指来源于地球、具有生物多样性的植物和动物等产品，通常这些产品均具有一定的药用价值，但约95%未经过严格系统的安全和疗效评价。天然产物在全球约有200万种，它们来源于植物、动物、真菌、微生物及类似物，不论是来源于陆地还是海洋的天然产物，它们为了应对各种生物界和非生物界的威胁，在长期而漫长的进化过程中，均产生了一些不同的生物活性，而这些生物活性具有较好的医用价值。因此，这些天然产物具有很高的药用开发价值［4-6］。

最早的有关医用植物的记载是公元前2400年，在西南亚地区的美索不达米亚；而最为详细的记载是公元1578年我国李时珍的《本草纲目》。约公元前300年，希腊科学家开始研究药用植物。到1804年吗啡的分离提取成功，天然产物就已用于治疗人类的各种疾病。19世纪随着化学的快速发展，人们对天然植物潜在的医疗用途进行了大量研究，并制备了大量的从天然植物中分离提取的粗制剂用于临床疾病的治疗。到20世纪初，人们已能对天然产物进行进一步地分离、纯化而形成单一分子的治疗用药物，其中最有名的成功药物便是抗生素青霉素的问世。随着化学的高速发展，天然产物已成为开发新型药物取之不尽的资源，随后化学合成便开始将新药的研发从天然产物研究转移到实验室合成。1981-2010年全球批准上市的1135个新药中，有约50%是以天然产物为起源的。而广泛用于乳腺癌治疗的药物紫杉醇便是从太平洋紫衫的树皮中提取的。2015年10月获美国FDA快速审批的用于治疗软组织肉瘤的曲贝替定（trabectedin），最初源于海鞘和红树海鞘，是经过化学改造而成的一种新型、多通道人工合成抗肿瘤药物，属于天然产物的衍生物。到目前为止，美国FDA批准的天然产物制品或天然产物衍生物有齐考诺肽（ziconotide）和艾塞那肽（exenatide）。人工合成的从大毒蜥唾液中发现的降血压激素齐考诺肽和来源于圆锥型蜗牛毒液中的芋螺毒素属非阿片类镇痛药［7-9］。获2015年诺贝尔奖的青蒿素更是从天然产物研发成新药的代表。

1.2 研究现状

2016年全球市场天然药物销售额高达150亿～165亿美元，其中植物药的全球销量高达60亿美元，并以5%～15%的年增长率增长。这些植物药大多用于治疗神经系统障碍、代谢性疾病和其他非致死性疾病。植物药通常具有较高的生物活性，对人类健康有益。由于各种原因，世界上约70%的人口还无法接触到西方医药，植物药仍是他们的主要用药。因此，近年来传统医学被WHO大力推荐，而这亦被2008年“北京宣言”所支持［4-5］。随着化学和有机合成的飞速发展，植物药的研发渐渐放慢，一些大型的国际药企已放弃了植物药的研发［6］（表1）。

虽然，不少大型制药企业终止了天然产物药物的研究计划，但天然产物仍然是新药研发的一个潜力巨大的来源。据已有资料统计，对6万种植物进行筛选研究能开发出135个新药，而目前在地球上有24万～29万种植物，推算至少可开发出540～653个新药［5-7］。

表1 全球制药企业植物药研究状况

全球市场亦有多个植物药或植物衍生药物被药品监理部门批准上市，如从巴西民间使用多年的抗炎植物紫草科马鞭草（cordin Verbenaceous）中的分离提取物就是一个成功制剂。现代科学证明，其中的强有效成分为α-蛇麻烯（α-humulene），此制剂在巴西不少地区正在替代化学合成药物而成为广泛使用的抗炎药物。近年来，美国FDA批准在全球市场上市的植物药有酚瑞净（veregen）茶多酚软膏，用于治疗外阴和肛门疣；另一个获批的是Fulyzaq，用于治疗HIV导致的腹泻，这是从南美亚马逊河流域原始森林巴豆属（croton）的一种龙血树Croton lechleri的红色树液中提取出来的植物成分，通过阻断胃肠道局部的氯离子交换、减少水分的丢失而发挥作用［10-12］。

Sativex是一种从植物大麻中提取的植物药配方，目前在加拿大、英国、德国和新西兰上市，主要是通过口腔黏膜给药治疗多发性肌肉痉挛和硬化症，同时也在测试治疗疼痛。而另一种大麻衍生物大麻二酚（epidiolet）已获美国FDA的批准用于治疗癫痫，并定名为“孤儿药”。荷兰医药评价委员会于2012年批准了薯蓣科植物穿山龙（穿龙薯蓣，Dioscorea nipponica）的提取物用于治疗头痛、肌肉痛和痛性痉挛。穿山龙也叫野山药，以制品入药者称为淮山药，收载于《东北药植志》、《山东中药》、《陕西植药调查》和《浙江民间常用草药》等，这是第一个获欧盟国家批准上市使用的中国中医药产品［6-7，9-10］。

在欧盟，从植物中分离提取的药用产品通常称为“phytopharmaceuticals”，而在美国则称为“botanicals”。根据人类使用情况，世界各国对这些产物的注册监管亦不同，有的作为食物代用品，而有些作为极为重要的一类治疗疾病的药物，目前在世界范围内使用越来越广泛。虽然中药已有几千年的使用历史，但要成为现代医学的中药治疗药物，就应按照现代的科学方式来进行安全风险评估。中药的安全风险包括药物本身内在的可能毒性及土壤环境和重金属污染等。除此之外，还要关注贮藏和生产过程中可能带来的安全风险，如农药残留、微生物污染和内毒素等。已有不少研究报道指出，长期服用中药能引起机体的多方面损伤，主要毒性有肝毒性、肾毒性和生殖发育毒性等。为加强对中药或植物药的安全风险监测，美国FDA，WHO和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）等均已制定了植物药的安全评价规则，除常规多次给药毒性试验外，还强调重点关注免疫毒性（过敏反应等）、遗传毒性、生殖毒性和致癌性［13］。

由于在欧美等国家对植物药或植物药来源的制品均采取了严格的临床前和临床药效学和毒理学的评价研究，产品上市后的安全风险有了很好的预测和预防；同时，欧美国家对植物药毒性反应均进行深入的研究，探讨其毒性机制，为安全用药提供科学依据。

2002-2015年申报美国FDA新药研究申请（investigational new drug，IND）的植物药数量和类别分别见图1和表2，表明近十多年来美国植物药准备临床前申请（pre-IND，即基本完成非临床试验研究，但尚未提出临床研究申请阶段的申请）和IND申报的用于肿瘤治疗的植物药占全部申报的34%。

我国的中草药虽已有上千年的人类使用历史，但对其毒性作用大多无具体、系统的记载和研究，更是缺乏临床前的药理和毒理的基础研究，如重复给药的一般毒性观察、药代或毒代的研究及遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验等；同时中草药也未进行过严格的双盲随机对照的临床研究，故全面、正确地了解中草药的安全性较为困难。若想让世界接受中草药，必须采用科学的方法和手段，对中草药进行系统的临床前毒理和临床安全研究。

表2 2002-2015年申报美国FDA新药研究申请的植物药分类

2 国际上对植物药的监管和注册申报要求

2.1 美国对植物药的监管和注册申报要求

美国FDA在2004年发布了植物药指导原则《Guidance for Industry Botanical Drug Products》，在2016年对此指导原则又进行了修订《Botanical Drug Development Guidance for Industry》，总体原则是对于口服给药的植物制剂，如其制法、加工和应用等，均采用前人的经验和方法；若已有的资料足以支持其进行初期的临床研究，可不必进行标准的非临床试验。但对于非口服给药途径的植物药，在初期临床试验前，需要比较详细的药理或毒理资料，一般可参考ICH相应的指导原则，通常包括一般毒性、致畸、致突变和致癌性等试验；未按照传统方法进行制备的植物产品在进行初期临床试验之前，除以上资料要求外，还应提供如下有关资料：①植物药的适应证；②人类应用的安全性；③有关新配方、制备方法或加工方法的安全性等因素；④按照具体问题具体分析的原则，确定其非临床药理学和毒理学特性。

图1 2002-2015年申报美国美国食品药品监督管理局（FDA）新药研究申请（IND）的植物药数量.PreIND：准备临床前申请.

植物药的临床研究一般分为两大类：①初期临床研究（initial clinical trial），相当于Ⅰ/Ⅱ期临床研究；② 扩大临床研究（expanded clinical trial），相当于Ⅲ期临床研究。对那些在民间或临床上已长期应用、人体又有较好耐受性并具有潜在治疗价值的植物药，在安全性相对有保障、具有巨大开发潜力的情况下，可降低临床前研究的技术要求，使这类植物药能快速进入初期临床研究。但若要申请扩大临床研究，其申报资料及技术要求几乎等同于化学药物［1，11］。

2.2 欧盟对植物药的监管和注册申报要求

由于欧盟所涉国家众多，对植物药的管理并不一致。为统一要求，2004年4月30日，欧洲议会和欧盟理事会公布了《欧盟传统草药指令2004/24/EC》。同年9月，EMEA成立了草药药品委员会（Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC）。《指令》中明确植物药系指任何一种或几种药材组合、具有活性成分的制成品或由药材与药材原料组合、具有活性成分的制成品。该指令明确了传统草药药品（traditional herbal medicinal product）的范围，符合该范围的植物药可申请简化注册（simpli⁃fied registration application）。按简化申请注册时，有以下内容可参考：①“基于长期应用和实践而得出的药品有效性存在一定的合理性，因此对于具有悠久历史的药品，可免做临床试验；②根据药品传统使用情况已证明在特定情况下使用无毒副作用，其临床前研究也是不必要的；③在一般情况下，针对传统草药药品，如文献资料充分证明药品的安全性，可减免临床前的毒理学资料，申请时无需提供药理和毒理研究资料；④对于不符合上述要求的草药产品，则不能按该《指令》进行简化注册，需按全面注册要求，几乎等同于化学药品。非临床部分资料包括：①非临床研究综述；②非临床研究概要；③非临床研究报告；④毒理学内容包括单次给药毒性、重复给药毒性、遗传毒性、致癌性、生殖毒性、局部耐受性和其他毒性，如抗原性、免疫毒性、机制研究、依赖性、代谢产物、杂质和其他［2，13-14］。

2.3 日本对汉方药的监管和注册申报要求

日本汉方药的审批主要基于《一般用汉方制剂承认基准》（以下简称“《一般汉方基准》”），市售所有汉方制剂的处方基本均来源于此，这是日本汉方制剂研究及生产的基础。最初由日本厚生劳动省组织行业专家确定备选处方，经过日本中央药事委员会讨论、征求意见后于1975年颁布，收录了210个处方，其中有148个处方可作为医用汉方制剂。《一般汉方基准》颁布后，由日本药事与食品卫生委员会（日本厚生劳动省的顾问机构，由中央药事委员会与食品卫生研究委员会合并而来）根据一般用汉方处方审查调研小组（组长一般为日本国立药品食品卫生研究所生药部长）的调查结果等会议讨论确定增补的处方，最终以厚生劳动省医药食品局审查管理课长通知的形式对外公布。最近一次增补是2012年。目前，《一般汉方基准》共收载294个处方，这些处方绝大部分出自《伤寒论》、《金匮要略》、《和剂局方》、《万病回春》、《外台秘要方》和《千金方》等中医经典名著，也收录少量日本当地的临床经验方，如女神散（前田家方）、治打扑一方（香川修庵经验方）和排脓散及汤（吉益东洞经验方）等。每一处方均包含明确的配伍、用法用量以及功能主治，其中各药用量多有明确的范围，功能主治主要用西医病名表述［3］。

根据日本药品注册的相关要求，任何企业均可以在《一般汉方基准》中规定的处方组成、用法用量及功能主治范围内，自主确定成品剂型、制定制备工艺及质量标准，只要在制备工艺中使用水为溶剂即可免除药理和临床研究而直接申请生产许可。如采用其他工艺或未被收录的处方的新的医用汉方制剂，则需要提供处方合理性依据并进行药理毒理学和临床研究，不能减免。新的医用汉方制剂注册要求多，研发难度大。因此，自《一般汉方基准》颁布以来，日本汉方制剂企业尚无进行新的医用汉方制剂研发的成功案例。

日本汉方制剂说明书所载事项与中国说明书基本相同，由生产企业起草，日本药品医疗器械局（Pharmaceuticals and Medicine Devices Agency，PMDA）相关部门负责审核，其中功能主治表述由申请人根据《一般汉方基准》自行确定，PMDA会根据不良反应监测情况与生产企业沟通，修改不良反应和注意事项。

3 欧美等国家对植物药新药申请申报关注的问题［1-2，14-16］

3.1 质量控制

植物药生产可分为原药材生产和制剂生产2部分，全面实施药用植物种植和良好的农业和采集规范（Good Agricultural and Collection Practices，GACP），使药材质量稳定性、重金属超标和农药残留等问题得到解决。

3.1.1 植物药材的产地、生产和评估

对植物药材的产地做出了严格的规定，并对野生药材的生产进行严格的限定要求，还要有环境评估报告。植物药必须用植物全株或其根、茎、叶、花和果等部分，不得掺加任何化学合成药物或任何违禁化学组分。

3.1.2 质量控制标准

建立质量控制方法；每个植物生药、植物药中间体和植物成药建立参考标准，建立植物药提取质量管理规范。

3.1.3 GMP要求

严格控制工艺水平和生产全过程的质量控制，包括对中间品和产品。①建立生产过程质量控制，具有可查阅生产记录；②植物药中间体和成药的批与批之间具有生产一致性；所有化学成分在光谱和（或）色谱、指纹图谱上应具有可比性；③建立鉴别和活性成分含量测定，特征性指标成分的鉴别及含量测定和（或）生物测定；④分析方法尽可能地检测到各种化学成分，也可用多种不同分离方法和试验条件，建立多个指纹图谱进行联合质量控制，能检测出试验样品的绝大多数成分；⑤建立稳定性研究的分析方法。

3.2 临床前安全性评价研究

不同类别的药物、不同适应证的药物、不同临床研究阶段对临床前安全性评价的要求不一样。本刊本期《中药国际申报中毒理研究的关键问题》一文中已有详细论述，在此不做论述。

3.3 临床研究

临床试验中随机双盲也是评价植物新药安全和有效的标准方法，鉴于植物药的特性如多数有颜色、外观、气味和口感等，临床试验中的安慰剂的选择和制备尤其重要。对于口服制剂，胶囊是较为理想的剂型，它可避免颜色、气味和口感等的影响，但为避免患者和医生有意无意的损坏胶囊而影响临床试验结果，要求制订一个严格的标准操作规程来保证对照品的正确使用。另外，在植物药的临床试验过程的结果收集时，要考虑到参与医生的文化背景、临床经验和观察能力等，采用事实为依据而不是经验为依据的临床试验结果判断，避免主观。总体可参照化学药等的临床试验要求进行。

4 美国FDA批准的首个植物药处方药veregen新药申请申报的研究内容［11，17-18］

Veregen（酚瑞净软膏，绿茶树叶提取物，15%软膏）是由德国Medigene公司研发申报，于2006年10月31日获美国FDA首个批准上市的用于治疗免疫功能正常的外生殖器疣和肛周疣（Condylomata acuminata）的植物药。它来源于绿茶叶（Camellia SinensisL.）的提取物，包含8种已知的儿茶素类成分（含量为85%～95%），还含有没食子酸、咖啡因和可可碱等有关物质；其主要成分为表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG），占儿茶素原料药的55%以上。

4.1 药学研究

GACP具有可追溯性，尽量减少自然差异，改善原材料质量控制。为减少原料的差异，市场来源的不同批次原料药仅限于同一品种和产地。如有变化必须得到美国FDA的批准。

对绿茶原料的质量控制，对药物原料进行严格的化学、生产和质量控制（CMC），8种儿茶素被完全地表征和量化，药物中含有的大部分物质（85%～90%）被识别出来。

4.2 临床前安全评价研究

通过对美国FDA批准该品种上市的技术审评报告的分析可知，支持其扩大临床试验和上市的非临床安全性评价内容包括：①重复给药毒性试验；③遗传毒性试验；③致癌试验；④生殖和发育毒性试验；⑤局部给药耐受性试验；⑥特殊毒理试验；⑦药代或毒代动力学研究。虽然考虑到植物药制剂的实际情况，美国FDA在致癌试验和毒代动力学研究方面降低了要求。但客观地评价，该品种的非临床安全性评价思路基本沿用了典型的新分子实体药物的安全性评价思路，同时非常重视药用辅料的非临床安全性评价。安全性评价的主要研究内容如下。

4.2.1 安全药理学研究

研究了对心血管系统、中枢神经系统及呼吸系统的影响。

4.2.2 药代或毒代试验研究

①多种儿茶素在人皮肤局部表皮吸收试验；②［3H］儿茶素在比格犬的药动学及组织分布研究；③雌性小型猪多次经皮和经阴道给予茶多酚E的毒代动力学研究，在小型猪血浆样本半定量分析总儿茶素EGCG、表儿茶素和表儿茶酸。

4.2.3 重复给药毒性试验研究

①小鼠（雌雄各半）经口多次服茶多酚E 28 d长期毒性和致突变试验；②小型猪（雌性）经皮肤及阴道多次给药，含15%茶多酚E软膏，毒理学和伴随毒代试验；③在CD大鼠经皮多次给药13周含15%茶多酚E软膏，剂量范围探索试验（致癌性试验）；④大鼠多次口服儿茶素和茶多酚E 13周毒理学试验；⑤犬多次口服儿茶素和茶多酚E 13周毒理学试验（IND70614）；⑥小型猪经皮多次给药，含15%茶多酚E软膏，9个月长期毒性试验。

4.2.3 遗传毒性试验研究

① 细菌回复致突变试验〔平板渗入（plate incorporation）和预培养法〕；②茶多酚E-API细菌回复致突变试验；③小鼠（雌雄各半）经口多次服用茶多酚E 28 d，长期毒性和致突变试验；④茶多酚E-API体外哺乳动物细胞基因突变试验（L5178Y小鼠淋巴细胞TK+/-）；⑤茶多酚E-API哺乳动物红细胞微核试验（大鼠骨髓）；⑥大鼠红细胞微核试验。

4.2.4 致癌试验研究

p53转基因小鼠，口服茶多酚E 26周致癌试验。

4.2.5 生殖和发育毒性试验研究

4.2.5.1 受精和早期胚胎发育

①茶多酚E油剂和软膏剂大鼠阴道给药7 d平行试验；②茶多酚E油剂和软膏剂大鼠阴道给药时剂量范围探索试验生殖毒性研究；③茶多酚E油剂和软膏剂大鼠阴道给药，联合交配表现和胚胎毒性研究。

4.2.5.2 胎仔发育

①大鼠口服茶多酚E的剂量探索发育毒理学研究；②大鼠口服茶多酚E的发育毒理学研究；③家兔口服茶多酚E的剂量探索发育毒理学研究；④家兔口服茶多酚E的发育毒理学研究；⑤剂量范围探索试验，孕兔皮下给药；⑥胚胎-胎仔发育研究，孕兔皮下给药（Ⅱ段）。

4.2.5.3 围产期毒性

茶多酚E 15%软膏，SD大鼠阴道给药，围产期发育研究（Ⅲ段）。

4.2.6 局部耐受性研究

①茶多酚E油剂-药动学研究，雌性小型猪，口服，外用和阴道给药；②茶多酚E非编码DNA合成试验（UDS）检测，大鼠肝细胞体外检测；③茶多酚E油剂和软膏剂雌性大鼠阴道给药28 d耐受性试验；④8种不同受试物反复表皮给药7 d的局部耐受性试验；⑤茶多酚E局部淋巴结分析。

4.2.7 禁食后严重毒性研究

在禁食后，每天口服给予犬高剂量儿茶素（150 mg·kg-1）的严重毒性研究。

4.3 新药申请申报的临床研究

开展了初期临床研究（相当于Ⅰ/Ⅱ期临床研究）和扩大临床研究（相当于Ⅲ期临床研究），新药申请申报的药品说明书资料来源于不同批次的Ⅲ期临床数据。

5 结语

植物药仍是新药研发的主要来源之一。欧美等国对其的监管和注册要求基本相似，基于植物药产品的特殊性，要求支持其初期临床试验（包括Ⅰ期和Ⅱ期试验）所需的非临床研究资料相对较少。总体原则是对于当前未合法上市的植物药，给药途径是口服，其制法、加工和应用是采用前人的经验和方法学，若已有的资料足以支持其进行初期临床研究，可不必进行标准的非临床试验。但对于非口服给药途径的植物药，在初期临床试验前需要药理（毒理）资料。但要进入扩大临床研究，则在遵从相应指导原则的前提下，进行符合其自身特性的研究，包括含植物药的发现、制剂研究、成药性研究、动物实验观察（药理学和毒理学）、临床试验、制备过程的验证、质量控制和NDA申报等过程。

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