超小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病11例疗效观察

陆佳，姚福生,徐海涛

(安徽医科大学附属安庆医院血液科，安徽 安庆 246003)

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的髓系克隆性疾病，其根本病变是克隆性造血干细胞发育异常。临床上表现为骨髓病态造血，外周血中各系血细胞显著减少，容易演变为急性髓系白血病(AML)。近年来，随着对MDS生物学研究的深入，国内外多采用地西他滨等去甲基化药物治疗MDS，降低中高危MDS患者向 AML 进展的风险，改善生活质量，减少输血依赖。但是，由于MDS多发于60岁以上老年人群，这部分人群在接受常规剂量地西他滨治疗时，常因发生出血、感染等严重不良反应，导致预定疗程无法完成，对治疗效果产生严重影响。因此，我们探究能否在保证疗效的基础上，通过减少地西他滨剂量、改进给药方式，尽量减少不良反应，提高患者的耐受性和依从性[1]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象入选标准为安徽医科大学附属安庆医院2015年1月至2016年12月确诊及治疗的中高危MDS和AML患者 。根据WHO2008标准进行分型诊断，11例患者中，男性8例，女性3例，中位年龄59(14～81)岁；MDS-RA 1例，MDS-RCMD 4例，MDS-RAEBI 1例，MDS-RAEBⅡ 3例，MDS-RARS 1例，AML 1例。11例骨髓染色体核型中7例正常核型，1例+8 ，1例-Y+X，2例复杂核型。见表1。

1.2 治疗方法

11例患者中我们采取中危-Ⅰ组选用单药地西他滨(江苏豪森药业集团有限公司，批号：150902、160515)治疗，中危-Ⅱ组和高危组患者及AML患者采取地西他滨联合化疗方案。具体为6例中危-Ⅰ组MDS患者接受地西他滨5～7 mg·m-2·d-1，皮下，每天1次，连用5～6 d为一个疗程的治疗方案；2例中危-Ⅱ组和1例高危组MDS接受地西他滨联合半程CAG方案，具体为地西他滨5～7 mg·m-2·d-1，d1～5，阿克拉霉素20 mg·d-1，隔天1次，d3～6,阿糖胞苷30 mg·d-1，d3～9，粒细胞集落刺激因子300 μg·d-1，d3～9(当外周血白细胞>20×109L-1时暂停注射)；1例高危患者采用地西他滨联合HA方案，具体为地西他滨5～7 mg·m-2·d-1，d1～6，高三尖杉酯碱 1 mg·d-1，d6～11，阿糖胞苷30 mg·d-1，d6～11；1例AML患者接受地西他滨联合DA方案，具体为地西他滨5～7 mg·m-2·d-1，d1～5，柔红霉素60 mg·d-1，d1～3，阿糖胞苷150 mg·d-1，d1～7。1个月后重复1周期，2周期后评价疗效。根据患者治疗期间血常规变化情况,适当输注单采血小板及悬浮红细胞，如果中性粒细胞小于0.5×109L-1,就给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。每2个疗程结束后评价疗效，通过电话及患者返院复查对11例进行随访。截止2016年12月，中位随访时间6个月，10例存活，1例死亡。

2 结果

2.1 临床疗效

MDS疗效评估参考国际工作组(IWG)疗效标准[2]将完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和血液学改善(HI)作为有效病例。总有效率(DRR)=(CR+PR+HI)/总例数×100%。11例患者中，CR 3例，PR 4例，HI 1例，无进展(SD)2例，死亡1例。ORR为72.7%，缓解率为27.3%。

2.2 不良反应

2.2.1血液学毒性 11例患者在治疗过程中有6例出现不同程度的血液学毒性。其中，3例出现Ⅱ级血液学不良反应，3例出现Ⅲ级血液学不良反应。血液学不良反应发生率54.5%。

2.2.2感染 11例患者中肺部感染3例，其中2例予以抗感染、皮下注射G-CSF,输注红细胞及血小板等治疗后好转，1例因肺部感染死亡。感染发生率27.3%。

2.2.3其他不良反应 本研究所有患者均未出现过敏反应，1例患者出现消化道出血，予以输注血小板，抑酸对症治疗后好转。1例出现治疗相关死亡。出血发生率18.1%。

表1 11例MDS的临床资料

注：MDS为骨髓增生异常综合征；IPSS为国际预后积分系统；CR为完全缓解；PR为部分缓解；HI为血液学改善；SD为疾病进展；Dead为死亡。DAC为地西他滨，MDS-RA为难治性贫血，MDS-RARS难治性贫血伴环状铁粒幼细胞，MDS-RCMD为难治性贫血伴多系发育异常，MDS-RAEBⅠ为难治性贫血伴原始细胞过多Ⅰ,MDS-RAEBⅡ为难治性贫血伴原始细胞过多Ⅱ。

3 讨论

MDS是一种克隆性疾病,具有异质性，是因造血髓系干细胞、祖细胞或者多功能干细胞发生损伤而致的[3]。MDS患者一般以中老年人居多，因年龄偏高、免疫力低下、脏器功能不全等因素，难以承受标准计量化疗或造血干细胞移植[4-5]。如今MDS患者的治疗还没有标准的方案，我们需要寻找一种能够改善造血、提高患者生活质量而且安全有效的治疗方法[6-7]。

地西他滨属于DNA抗甲基化药物[8],使用超小剂量能使抑癌基因的正常去甲基化状态恢复，激活失活的抑癌基因的活性，促进细胞的正常分化和凋亡，但是如果高剂量使用时则会对细胞产生毒性作用[9]。CAG方案中阿糖胞苷属于嘧啶类抗代谢药物，能够干扰细胞增殖，有效抑制DNA的合成，其主要用于治疗急性粒细胞白血病[9]。G-CSF能促进白血病细胞的增殖，增加其对细胞周期依赖性药物的敏感性[10]。

地西他滨适宜用于国际预后评分系统(IPSS)评分为中高危的MDS、复发难治性白血病、MDS转化的AML及老年白血病患者[11-12]，有研究结果表明，使用地西他滨治疗在低中危MDS患者中也获得了较好的疗效[13]，运用地西他滨可延长MDS患者向白血病转化及死亡的中位时间，改善预后[14]。特别对于那些不能耐受高强度化疗的中高危老年患者，这些治疗方法能够降低输血依赖，促进病情稳定。

2006年美国食品药品监督管理局(FDA)批准地西他滨可用于治疗MDS，推荐剂量15 mg·m-2，每18 h一次，持续3 d，治疗病死率高。Steensma等[11]在ADOPT研究中采用20 mg·m-2，持续5 d，总有效率67.1%,血液学不良反应率70.9%，99例患者中有6例因为使用地西他滨死亡，死亡率6%，结果仍不满意。国内临床推荐剂量20 mg·m-2，持续5 d，为了能降低药物不良反应，我国某些学者如刘真真等[15]使用地西他滨20 mg·m-2，持续3 d，通过减低剂量来治疗MDS，取得一定效果，但不良反应发生率65%，仍然较高。因此，至今仍未找到地西他滨的最佳治疗方案。我们在本次11例中高危MDS患者及AML患者治疗中，改良地西他滨使用方法，减少地西他滨的剂量，即地西他滨5～7 mg·m-2·d-1，联合或不联合化疗方案，结果显示总有效率72.7%，缓解率27.5%，11例患者中，6例出现血液学不良反应，血液学不良反应发生率54.5%。3例出现肺部感染，感染发生率27.3%。1例出现消化道出血，出血发生率18.1%。也就是说超小剂量地西他滨皮下治疗中高危MDS及AML总有效率高(72.7%vs67.1%),血液学不良反应少(54.5%vs70.9%)，安全性好[11]。为不能耐受强化疗和造血干细胞移植的患者提供了新的治疗方法。但由于我们所观察的病例数少，观察时间短，其有效性和安全性还需扩充病例数及随访，进一步证实上述结论[1]。

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