碱性成纤维细胞生长因子对二度烧伤患者治疗效果的系统评价

黄海峻，郭 杏，代 蕾，谭美云

（西南医科大学附属医院：1烧伤整形外科；2骨与关节外科，四川泸州 646000）

烧伤是由热力所致的皮肤、黏膜组织损害，一切由于不正常的能源导入而引起的组织损害都可以列入烧伤类别。烧伤是一种严重的全球性健康问题，深度烧伤后所造成的瘢痕增生、肢体挛缩和功能障碍，将对患者的身心成长造成巨大影响，对任何家庭都是巨大的伤害和负担。综合上述因素，在烧伤后促进创面尽早愈合是烧伤治疗的关键，可缩短患者治疗时间，减轻其治疗过程中的痛苦及花费，极大地节约医疗资源，是患者尽早回归社会投入工作的基石。在处理治疗中，促进创面愈合，给予局部抗菌药物、防止侵袭性感染、减少渗出、利于引流、镇痛、保护创面视为治疗的关键[1]。

创面愈合作为组织修复的一个重要组成环节，随着现代分子生物学及生物化学研究进展，人们对创面愈合调控的认识也不断深化。目前，临床上应用最多的生长因子就包括碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)，其对来源于中胚层及外胚层的细胞,如上皮细胞、真皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等具有促进修复和再生的作用[2]。另外，银制剂作为烧伤创面外用药已有数十年历史，传统治疗烧伤的银制剂是磺胺嘧啶银（silver sulfadiazine，SD-Ag）。SD-Ag是一种局部应用的抗菌制剂，在二度及三度烧伤中用于防止创面感染[1,3]。

为客观评价bFGF对二度烧伤创面疗效与临床应用价值，本文收集了国内bFGF治疗二度烧伤创面与不使用bFGF治疗二度烧伤创面相比较的自身对照及随机对照试验进行Meta分析，旨在为bFGF治疗二度烧伤的使用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：1研究类型：随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏；语言不限，剔除重复发表文献；2研究对象：伤口采用敷料包扎的二度烧伤患者，年龄、性别不限，实验组采用bFGF、SD-Ag敷料，对照组采用SD-Ag敷料；3效应指标：二度烧伤创面愈合时间及创面愈合率；4有足够数据信息可以进行Meta分析。

排除标准：1不符合以上纳入标准；2原始文献设计不严谨；3关于bFGF、SD-Ag应用于烧伤伤口的动物实验研究；4原始研究中统计学处理的数据，本研究无法转化和应用；5通过各种渠道未获得原文。

1.2 文献检索

计算机检索中文科技期刊全文数据库(CNKI)、万方科技期刊全文数据库、维普中文期刊全文数据库(VIP)和PubMed，检索截止日期为2017年10月。检索词包括：烧伤或烫伤、BURNS、BURN、碱性成纤维细胞生长因子或bFGF、磺胺嘧啶银或SD-Ag。使用MeSH和自由词合并检索，无语种限制。为保证检索结果的全面性，手动检索了文献资料的参考文献。

1.3 文献质量评价与资料提取

由本课题组两位成员分别独立阅读所获文献的题目和摘要，根据纳入标准筛选文献，对可能符合纳入标准的研究进一步阅读全文，以确定是否符合纳入标准。对因成员间有分歧而难以确定是否纳入的研究由课题组负责人决定是否纳入。临床试验的质量评价标准采用改良的Jadad量表[4]，按照Cochrane系统评价员手册5.3推荐的评价标准对纳入研究进行严格的偏倚风险评估，包括随机分配方法是否正确、是否做到分配隐藏、是否采用盲法、数据是否完整、有无选择报告偏倚和其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，若P＞0.1、I2＜50%，则认为各研究间无异质性，采用固定效应模型分析；反之则认为各研究间有异质性，通过分析异质性产生的原因，进行亚组分析。如异质性无法用合理的原因解释，则采用随机效应模型处理。连续性变量采用均数差(MD)表示，区间估计均采用95%可信区间(confidence inter⁃val，CI)。

2 结 果

2.1 文献筛选结果

初检出相关文献1 453篇，通过阅读文摘和标题，初步排除文献1 435篇，获取18篇全文；剩余文献经阅读全文，排除不符合纳入标准的文献11篇，总共纳入研究7篇。文献检索及筛选过程见图1。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2 纳入研究基本情况

共纳入7项研究，烧伤面积大小不一，年龄不等，治疗组采用bFGF联合SD-Ag治疗，对照组则单 用SD-Ag。研究的基本情况见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量

7个研究均来自于中国，共613例患者，均研究碱性成纤维细胞生长因子bFGF联合SD-Ag对比单用SD-Ag治疗二度烧伤创面的效果。有4个研究对浅、深二度烧伤患者创面愈合时间进行亚组分析[5-8]，2个研究关注深二度烧伤患者创面愈合时间[9-10]，1个研究关注浅二度烧伤患者创面愈合时间[11]。6个研究提及随机，但是只有1个研究描述了具体的随机方法，5个研究提及盲法，见图2。

2.4 Meta分析结果

创面愈合时间比较：有5项研究报道了浅二度烧伤患者创面愈合时间的数据[5-8,11]，异质性检验表明研究间存在轻度异质性(I2=14%，P=0.32)。采用固定效应模型，Meta分析结果显示，bFGF治疗组的治愈时间明显短于对照组，差异有统计学意义（MD=-2.51，95%CI：-3.01，-2.01；P ＜ 0.000 01)，见图3。有6项研究报道了深二度烧伤患者创面愈合时间的数据[5-10]，异质性检验表明研究间存在轻度异质性(I2=24%，P＜0.000 01)；采用固定效应模型，Meta分析结果显示，bFGF治疗组的治愈时间明显短于对照组，差异有统计学意义（MD=-5.28，95%CI：-5.80，-2.58；P ＜ 0.000 01)，见图4。

图2 风险偏移表

图3 浅二度烧伤创面愈合时间

图4 深二度烧伤创面愈合时间

3 讨 论

3.1 证据总结

本课题组对所纳入的7个研究共613例二度烧伤患者进行Meta分析，其中浅二度282例，深二度331例，评价结果显示：应用bFGF+SD-Ag的二度烧伤创面较单用SD-Ag的创面具有较快的伤口愈合时间。

外用药的使用是烧伤治疗中不可或缺的一个重要组成部分，目前烧伤外用药物品种繁多，而选择一种有效、使用方便、安全的药物对促进创面早期愈合、减轻患者痛苦至关重要，另外，缩短病程还可降低创面感染的风险。

成纤维细胞由胚胎时期的间充质细胞分化而来，是结缔组织中最常见的细胞，它还以纤维细胞的形式存在，二者在一定条件下可以互相转变[12]。成纤维细胞在皮肤创面的修复过程中发挥举足轻重的作用，成纤维细胞通过有丝分裂而大量增殖，从4～6 d开始合成和分泌大量的胶原纤维和基质成分，与新生的毛细血管等共同形成肉芽组织，填补伤口组织缺损，为表皮细胞的覆盖创造条件。

碱性成纤维细胞生长因子又被称为真皮生长因子，存在于表皮基底的角质形成细胞内，是重要的促细胞有丝分裂因子[13]，能促进细胞增殖、生长、分化，促进血管新生，改善细胞生活微环境，促进受损神经再生及血管、肌肉、皮肤等的修复，减少紫外线辐射对皮肤造成的损害[14]，是神经细胞营养和再生因子，有“细胞激活因子”之称[15]。近年来的研究表明，bF⁃GF属于一种十分重要的有丝分裂原，其能够直接作用于组织修复细胞周期，使细胞G1期比例下降，S期和G2+M期比例上升，从而使得细胞周期转换的时间缩短，加速了细胞的分裂以及增殖。在组织修复过程中成纤维细胞是胶原蛋白和形成肉芽组织基质的来源，而bFGF是成纤维细胞的趋向剂和有力的生长刺激剂，刺激新生血管发育[9,16]，限制坏死区域功能的损失。研究认为bFGF促进创伤修复的主要机制有以下几个方面：bFGF能够作为化学趋化剂诱导炎性细胞以及组织修复细胞向创伤部位移动，从而为创面的抗炎以及修复提供物质准备；bFGF可以调控血管内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞以及上皮细胞内bFGF相关受体，从而促进创伤部位新生毛细血管、肉芽以及上皮组织的生成，有利于创面的愈合；bFGF能够调控胶原纤维的合成以及胶原酶的表达，从而提升修复组织的强度，改善组织的结构，以达到提高创面愈合质量的目的[17]。

3.2 研究不足和局限性

通过对纳入文献的综合分析，我们发现国内对碱性成纤维细胞生长因子治疗二度烧伤的临床研究报道存在以下问题，致使本研究可能存在一些局限性：1疾病的诊断标准：目前广泛采用“三度四分法”和“中国九分法”估算烧伤深度及面积，而缺乏病理分析诊断，诊断结果受医生临床经验影响明显，存在较强主观性。另外致伤原因、患者年龄、致伤时间等因素也会不同程度影响医生对患者病情的判断。2纳入文献质量：纳入的7个研究中，其中大多数未详尽描述所采用的随机方案及随机分配方案的隐藏，盲法的实施方案不太明确或未提及，以上情况都不可避免地影响文章的论证强度。3纳入试验难以排出发表偏倚和选择性偏倚的影响[18]。因此，在今后的烧伤创面修复相关研究中，应尽可能纳入大样本多中心、高质量的随机对照试验．进而得到更具有说服力的临床证据。

4 结论

基于本研究，可以得出以下结论：碱性成纤维细胞生长因子在治疗二度烧伤创面方面具有促进创面愈合，缩短创面愈合时间的作用，临床治疗二度烧伤创面效果明显，可减轻患者的疼痛，从而提高烧伤创面的治疗质量。

1. 刘俊玲,彤陈,刘建云,等.纳米银敷料、银离子敷料、磺胺嘧啶银治疗Ⅱ度烧伤的网状Meta分析[J].国外医学医学地理分册，2016，37(3):258-262.

2. 仝振江,李奕.重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合磺胺嘧啶锌软膏治疗深Ⅱ度烧伤创面临床研究[J].亚太传统医学，2017，13(18):148-150.

3. 丁华荣,张宪发,梁自乾,等.纳米银与磺胺嘧啶银治疗烧伤创面疗效比较的Meta分析[J].中国组织工程研究.2012，16(16):2 967-2 970.

4. Jadad AR,Moore RA,Carroll D,et al.Assessing the quali⁃ty of reports of randomized clinical trials：Is blinding nec⁃essary[J].Control Clin Trials,1996,17(1):1-12.

5. 郭西华.重组人碱性成纤维细胞生长因子治疗Ⅱ度烧伤临床观察[J].现代诊断与治疗，2006，17:215-216.

6. 金汉宏，周红娟，刘丹，等.磺胺嘧啶银与碱性成纤维细胞生长因子治疗特殊部位烧伤35例[J].中国药业，2007，16(13):51.

7. 刘华，陶宏军.应用重组人碱性成纤维细胞生长因子治疗小儿面颈部烧伤的临床研究[J].临床和实验医学杂志，2012，11(1):31-32.

8. 张宝龙,张娜,张涛.重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶对烧伤创面的疗效分析[J].中国社区医师，2014，(29):58-59.

9. 徐建军,王宏清,耿武军,等.贝复济喷剂外用对深Ⅱ度烧伤创面愈合时间的影响[J].温州医学院学报，2009，39(6):591-594.

10. 晋国营,范友芬,陈粹,等.重组人碱性成纤维细胞生长因子对深二度烧伤创面愈合的效果观察[J].现代实用医学，2014，26(4):480,508.

11. 陆大鹏.碱性成纤维细胞生长因子在小儿烫伤创面的应用[J].华夏医学，2002，15(1):43-44.

12. 王英慧.成纤维细胞的生物学特性及其成骨作用的研究进展[J].大同医学院专科学校学报，2006，26(2):30-32.

13. 洪武,李少峰,淦作柳.贝复济联合复方磺胺嘧啶锌凝胶凡士林纱布治疗小儿Ⅱ度烧伤[J].中国医药科学，2013，3(23):112-113.

14. 李务权.贝复济联合复方磺胺嘧啶锌凝胶凡士林纱布治疗小儿Ⅱ度烧伤的临床疗效分析[J].中国保健营养，2014，5:3 110-3 111.

15. 张宪发,梁自乾,宗守凯,等.应用表皮生长因子治疗深Ⅱ度烧伤创面疗效的Meta分析[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(41):7 779-7 782.

16. 王志东.重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶治疗小儿轻中度深II度烧伤效果探讨[J].中外医疗，2015，34(15):84-85.

17. 代彦丽.血管内皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子在晚期压疮中的表达[J].中华烧伤杂志，2012，28(5):363-366.

18. 何坤.湿润烧伤膏治疗糖尿病足溃疡疗效的系统评价.[J]西南医科大学学报，2017，40(3):243-245.