ATP6V0A2基因突变致皮肤松弛症一例及文献复习

石武娟，舒剑波，刘晓军，宋立，麻庆荣，王丹

皮肤松弛症（cutis laxa，CL）是一组以皮肤松弛、下垂、无弹性以及伴或不伴内脏器官受累为临床表现的遗传性或获得性结缔组织疾病。目前，遗传性皮肤松弛症依照基因突变位点及遗传方式不同可分为5型：常染色体显性遗传，是由定位在编码弹性蛋白的ELN基因突变引起；伴性遗传，是由定位在Xql3.3上的ATP7A基因突变引起；常染色体隐性遗传Ⅰ型，该型是由Fibulin5或Fibulin4突变引起；常染色体隐性遗传ⅡA型，主要由ATP6VOA2突变导致；常染色体隐性遗传ⅡB型，主要是由PYCR1基因突变引起；常染色体隐性遗传Ⅲ型。在各型CL中，常染色体隐性遗传性皮肤松弛症（autosomal recessive cutis laxa，ARCL）是发病率最高且临床表现最复杂的类型［1］。ARCLⅡA型以基因ATP6VOA2突变为主要病因，以全身广泛性皮肤松弛、囟门闭合延迟、生长发育迟缓为突出特征。本研究报告1例经遗传学分析确诊为皮肤松弛症患儿的诊治经过，旨在为遗传咨询提供依据，并为相关研究提供参考。

1 病例报告

1.1 患儿情况及诊断 男，27 d，于2017年5月7日主因阵发性脸色青紫2次入本院。患儿35+4周因瘢痕子宫早破水后1 h行剖宫产出生，父母否认患儿有宫内窘迫及生后窒息史。母亲28岁，父亲29岁，系孕2产2，父母为姨表亲近亲结婚，第一胎生后很快死亡（具体原因不详），否认特殊疾病家族史。患儿出生体质量2 850 g，生后即发现患儿全身皮肤松弛，喂养困难，体质量增长缓慢。入院查体：体质量3 220 g，身高 51 cm，头围 36 cm，胸围 33 cm，腹围 32 cm，神清，精神反应可，巩膜、颜面、躯干部皮肤黄染，全身皮肤松弛，躯干、四肢皮肤松弛明显，方颅，双眼下斜，眼距宽，鄂弓高，鼻梁低，双手通贯掌，兰花指，足弓平，呼吸稍促，口周无发绀，前囟门8.0 cm×8.0 cm，后囟门4.0 cm×4.0 cm，颅骨矢状缝裂开3 cm，前囟门张力不高，双眼可见黄色分泌物，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心音有力，心律齐，腹软，不胀，肝脏右肋下1.0 cm，质软，四肢活动可，肌张力正常，拥抱反射、握持反射不健全，觅食反射、吸吮反射正常，末梢温暖，脉搏有力，前臂毛细血管再充盈时间2 s。见图1。急诊胸腹片示新生儿肺炎，腹部未见明显异常。心电图正常。B超示肝、胆、脾、肾、肾上腺、脑均未见明显异常。辅助检查：血气、电解质未见明显异常，直接胆红素11.9µmol/L，间接胆红素153.3µmol/L。肝肾功能、心肌酶未见明显异常。肝炎病毒全项、梅毒、艾滋病（HIV）抗体均阴性。弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒检测均阴性。血常规未见明显异常。甲状腺功能示未见明显异常。细胞免疫及体液免疫均未见明显异常。血尿代谢病筛查未见明显异常。染色体分析示46，XY。结膜炎治愈后行眼底检查未见明显异常。动态脑电图未见明显异常。超声心动图示卵圆孔未闭。B超示双侧睾丸鞘膜积液。脑干听觉诱发电位（BAEP）示左侧脑干段异常，双侧外周段异常，右耳听力中重度下降，左耳听力轻度下降。头部核磁示双侧额顶叶白质区小片状稍长T1、稍长T2信号影。双顶叶部分脑沟细小，脑外间隙增宽，头颅前后径短，见图2。

经患儿家长知情同意后，收集患儿及父母的外周血，提取基因组DNA。采用高通量测序技术进行医学全外显子组检测，并用一代测序验证（由广州金域医学检验中心有限公司完成）。测序结果显示患儿ATP6VOA2基因（NM012463.3）第1内含子上存在c.117+5G＞T纯合突变，患儿父母该位点存在杂合突变，见图3。目前c.117+5G＞T尚少见文献报道，且人类基因突变数据库（The Human Gene Mutation DataBase，HGMD）及dbSNP数据库未见收录。剪切位点预测软件（Human Splicing Finder，HSF）提示该突变明显影响mRNA的剪接，见图3、4。诊断：（1）常染色体隐性遗传皮肤松弛症（Ⅱ型，ATP6VOA2基因突变）。（2）新生儿肺炎。（3）新生儿黄疸（生理性）。（4）结膜炎。（5）卵圆孔未闭。（6）双侧睾丸鞘膜积液。

Fig.1 Clinical phenotype of the child with congenital cutis laxa图1 先天性皮肤松弛症患儿临床表型

Fig.2 MR image of the child with congenital cutis laxa图2 先天性皮肤松弛症患儿影像

Fig.3 ATP6V0A2 gene mutation sequencing results of the child and his parents图3 患儿及父母ATP6V0A2基因突变测序结果

1.2 治疗与结局患儿住院后予拉氧头孢60 mg/（kg·d）静脉滴注治疗，盐酸氨溴索化痰，雾化吸痰，呼吸道管理，蓝光照射退黄疸，妥布霉素滴眼液（托百士）点眼治疗结膜炎。患儿存在吞咽困难，予鼻饲配方奶喂养，锻炼吞咽功能。患儿有舌根后坠，予俯卧位或者侧卧位缓解，住院5 d，未见阵发性青紫，肺炎好转，黄疸消退，双眼未见分泌物，病情好转，于2017年5月13日自动出院。患儿生后3个月髋关节筛查示可疑右侧先天性髋关节脱位，需定期复查，家属拒绝进一步检查及治疗。

Fig.4 Results of software prediction图4 软件预测结果

2 讨论

皮肤松垂、弹性缺失和以面部为主的身体各部位皮肤出现与年龄不符的衰老征象是CL最主要的临床表现。研究显示，CL的发病率是1/400万，ARCL的发病率是1/1 200万［2］。目前，相关研究至少发现了10个基因与CL发病相关，并且可能有更多的潜在的遗传缺陷还没有被发现［1］。CL具有广泛的表型重叠，尤其是隐性遗传性皮肤松弛症，正确的鉴别诊断具有很大的挑战性。此外，由于缺乏详细的比较表型数据，很难根据CL患者的临床情况来预测致病基因［1-2］。近几年高通量测序技术的应用极大提高了遗传病致病基因的检出率。本例患儿携带ATP6V0A2基因纯合变异，ATP6V0A2基因发生突变可导致常染色体隐性遗传皮肤松弛症ⅡA（ARCLⅡA）和皱皮综合征（wrinkly skin syndrome，WSS），ARCLⅡA具有与皱皮综合征重叠的特征，因此，他们被一些作者认为是一种严重程度不同的疾病［3-4］。对患儿父母进行基因检测均发现携带ATP6V0A2基因杂合变异，位点与患儿相同。

ATP6V0A2相关皮肤松弛症临床表现为随着年龄的增加，患儿皮肤松弛会有所减轻，此患儿生后8个月皮肤松弛明显减轻。但该病可能伴随其他普遍的结缔性疾病的表现：包括婴儿时期的巨大的前囟门、先天性髋关节脱位、腹股沟疝以及高度近视等，在大多数受影响的个体中，会有皮质和小脑畸形存在，并且该病与严重发育迟缓、癫痫发作和神经系统发育异常有关。本例患儿年龄小，还需进一步随访观察各系统的表现。

ATP6V0A2基因编码的蛋白分布于高尔基体囊泡和分泌途径的三磷酸腺苷（ATP）酶质子泵亚单位，参与酸碱平衡和细胞内运输。ATP6V0A2功能缺陷可导致囊泡运输障碍，引起高尔基体囊弹性蛋白前体蓄积和糖基化缺陷［5］。目前，已有40个不同的ATP6V0A2突变位点被报道，大部分会导致ATP6V0A2功能缺陷。

目前，有关CL的基因型与表型的相关性尚未明确［6］。Ritelli等［7］研究表明，对于像 ARCL 这样有着高度异质性的临床表现、巨大的遗传/等位基因异质性，而且缺乏比较全面的临床和分子数据的遗传疾病来说，全外显子组测序是一种快速鉴定致病变异的有效方法。对于确诊为ATP6V0A2相关的皮肤松弛症的患儿一定要进行以下评估：（1）髋关节超声，必要时行髋关节X线片检查明确髋关节发育情况。本例患儿生后3个月髋关节筛查示有可疑右侧先天性髋关节脱位。（2）评估有无腹股沟疝。该患儿B超未见腹股沟疝。（3）眼科检查。包括屈光检查，裂隙灯检查，眼底检查，以及注意有无先天性角膜发育不良。该患儿眼底检查未见明显异常。（4）头部核磁，如有可疑抽搐发作，行脑电图检查。该患儿阵发性青紫，需注意不典型惊厥，本例头MR示双顶叶部分脑沟细小，此次住院动态脑电图未见明显异常。（5）超声心动图检查有无瓣膜发育不良。该患儿存在卵圆孔未闭。（6）凝血因子检查［8］。此患儿未见出血倾向，家属拒绝行相关检查。

本例患儿父母亲为杂合突变，未见异常表现。患儿为纯合突变。此病为常染色体隐性遗传，下一代亲属有25%的概率受影响，50%的可能是无症状携带者，25%的家庭成员不受影响，因此母亲怀孕的产前检查是非常必要的。该皮肤松弛症患儿检测到的基因变异在HGMD数据库未见收录，ESP6500siv2_ALL、千 人 基 因 组 （1000g 2015aug_ALL）和dbSNP 147数据库均未见收录。因此，本文报告了首例ATP6V0A2基因c.117+5G＞T位点突变引起的皮肤松弛症患者，并发现了一个新突变位点，丰富了ATP6V0A2基因突变谱，可为遗传咨询提供依据，为后续的诊治研究提供参考。

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