目标剂量螺内酯联合曲美他嗪对老年慢性心力衰竭病人心功能和炎症因子的影响

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各种心脏疾病进展的终末阶段[1]。炎症级联反应及心室重构在CHF发生发展过程中扮演重要角色,抑制炎症级联反应及心室重构对延缓CHF进展具有积极的意义[2]。曲美他嗪属于新型改善心肌细胞缺血药物,其可通过优化心肌细胞能量代谢,发挥抑制炎症级联反应及心室重构的双重作用[3]。但单纯应用曲美他嗪治疗CHF效果并不满意,仍有部分病人无法获益。螺内酯属于醛固酮受体拮抗剂,可对抗血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)产生的“醛固酮逃逸”现象[4]。螺内酯联合曲美他嗪治疗CHF的临床研究鲜见报道。本研究采用目标剂量螺内酯(20 mg/d)联合曲美他嗪治疗老年CHF,在抑制炎症级联反应及心室重构方面取得满意效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2016年1月至2017年1月选取武警广东医院老年病科收治的CHF病人共108例为研究对象。所有病人均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》(2014版)制定的CHF诊断标准[5]。纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%;(2)纽约心脏学会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准:(1)严重肝肾功能不全者;(2)明确药物过敏史者;(3)因酗酒或全身性疾病所致的继发性心力衰竭。所有入组病人按随机数字表法分为对照组和观察组,每组54例。对照组男30例,女24例;年龄60～83岁,平均(68.7±7.1)岁;NYHA分级Ⅱ级21例,Ⅲ级22例,Ⅳ级11例。观察组男31例,女23例;年龄61～80岁,平均(70.2±6.8)岁;NYHA分级Ⅱ级19例,Ⅲ级23例,Ⅳ级12例。2组病人性别、年龄、NYHA分级比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 2组病人均给予基础治疗,包括控制原发疾病、扩血管、利尿及限盐等。对照组给予曲美他嗪(生产厂家:施维雅制药有限公司)口服,20 mg/次,3次/d;观察组采用螺内酯联合曲美他嗪治疗,螺内酯片(生产厂家:杭州民生制药有限公司)口服,20 mg/次,1次/d,曲美他嗪用法用量同对照组。2组均连续用药3个月。

1.3 观察指标 (1)血清炎症指标:分别于治疗前及治疗后,采集病人血样,采用ELISA法检测血清超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表达。(2)心室重构相关指标:分别于治疗前及治疗后,采用彩色多普勒心动超声检查病人心室重构情况,记录LVEF、左室收缩末径(left ventricular end-systolic diamete,LVESD)、左室舒张末径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)。(3)心功能相关指标:分别于治疗前及治疗后,采集病人血样,采用ELISA法检测血清N末端脑钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)及肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)水平;采用6 min步行距离(6MWD)试验评价病人运动耐量。

2 结果

2.1 血清炎症指标比较 治疗前,观察组和对照组血清hs-CRP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组血清hs-CRP、TNF-α水平均较治疗前明显下降,观察组较对照组降低更显著(P<0.05)。见表1。

2.2 心室重构指标比较 治疗前,观察组和对照组LVEF、LVESD、LVEDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组LVEF较对照组显著增高(P<0.05),LVESD、LVEDD较对照组显著降低(P<0.05),见表2。

2.3 心功能指标比较 治疗前,观察组和对照组NT-proBNP、cTnT、6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组6MWD较对照组显著增高(P<0.05),NT-proBNP、cTnT较对照组显著降低(P<0.05)。见表3。

表1 2组治疗前后炎症指标比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

表2 2组治疗前后心室重构指标比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

表3 2组治疗前后NT-proBNP、cTnT、6MWD比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

2.4 不良反应 2组病人均未发生严重不良反应。

3 讨论

据统计,CHF总体发病率为1.5%～2.0%,随年龄增长其发病率逐渐递增,65岁以上人群CHF发病率增至6%～10%,其5年存活率与恶性肿瘤相仿,严重威胁老年人生命健康[5]。探讨安全、有效的老年CHF治疗策略是临床亟待解决的问题。

本研究结果显示,观察组治疗后6MWD较对照组显著增高(P<0.05),且NT-proBNP、cTnT较对照组显著降低(P<0.05),提示相较于单纯曲美他嗪治疗,目标剂量螺内酯联合曲美他嗪治疗更有利于老年CHF病人心功能的改善。曲美他嗪属于哌嗪类衍生物,其可通过改变心肌细胞有氧代谢过程,发挥心肌细胞保护作用,提高心肌细胞对缺氧的耐受能力,且不会对血流动力学造成影响,无显著的负性肌力和血管扩张作用[6]。研究表明,曲美他嗪具有抗炎和抑制心室重构的双重作用[7-8]。但单纯采用曲美他嗪治疗CHF的效果并不理想,对于病情复杂的老年CHF病人尤甚。螺内酯具有与醛固酮相似的化学结构,可竞争性抑制醛固酮,从而拮抗醛固酮诱发的心室重构。既往临床多采用大剂量螺内酯(60 mg/d)进行CHF治疗,可有效抑制炎症反应和心室重构,提高LVEF,改善临床症状[9]。但大剂量螺内酯也易诱发高血钾症,存在一定安全隐患。近年来,小剂量螺内酯(10～20 mg/d)治疗CHF的观点得到普遍认同。《中国心力衰竭诊断和治疗指南》(2014版)中明确将20 mg/d螺内酯定义为“目标剂量”。临床关于目标剂量螺内酯联合曲美他嗪治疗老年CHF的研究鲜见报道。

炎症反应是心室重构的重要诱因,剧烈的炎症反应可诱发心肌细胞凋亡和心肌纤维化,从而加速心室重构进展[10]。本研究结果表明,观察组治疗后血清hs-CRP、TNF-α水平较对照组显著降低(P<0.05),提示目标剂量螺内酯联合曲美他嗪具有协同效应,可显著抑制老年CHF病人机体炎症反应,其效果优于单纯曲美他嗪治疗。心室重构与CHF发生发展密切相关。心室重构可导致心肌细胞水肿、损伤,使心肌顺应性和收缩力降低,诱发心力衰竭。随着心室重构的进展,心肌顺应性和收缩力进一步降低,从而导致心力衰竭恶化[11-14]。因此,改善心室重构是治疗CHF的重要环节。本研究结果表明,观察组LVEF较对照组显著增高(P<0.05),LVESD、LVEDD较对照组显著降低(P<0.05),提示目标剂量螺内酯联合曲美他嗪治疗可显著改善老年CHF病人心室重构,其效果优于单纯曲美他嗪治疗。而二者协同抑制机体炎症反应和心室重构也是其治疗老年CHF主要作用机制。

综上所述,目标剂量螺内酯(20 mg/d)联合曲美他嗪治疗老年CHF病人,可有效抑制炎症反应及心室重构,改善心功能。但由于本研究纳入病例较少、随访时间较短,故研究结论可能存在一定偏倚,仍有待多中心、大样本的深入研究。

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