银杏叶提取物联合尼莫地平对轻中度血管性痴呆患者血清同型半胱氨酸、S100B及认知功能的影响*

曹冰清,王 涛，康 涛，谢 瑱

陕西省人民医院神经内二科(西安 710068)

银杏叶提取物联合尼莫地平对轻中度血管性痴呆患者血清同型半胱氨酸、S100B及认知功能的影响*

曹冰清,王 涛，康 涛，谢 瑱

陕西省人民医院神经内二科(西安 710068)

*陕西省社会发展科技攻关项目(2014K11-03-02-07)

目的：观察银杏叶注射剂液联合尼莫地平治疗轻中度血管性痴呆的临床疗效及血同型半胱氨酸(Hcy)和S100B蛋白的影响。方法：将98例轻中度血管性痴呆患者随机平均分为两组，对照组给予尼莫地平治疗，试验组给予银杏叶提取物联合尼莫地平治疗，其中尼莫地平的治疗方案同对照组。4周后采用简易智能状态检查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)及测定患者血Hcy和S100B蛋白的含量。结果：治疗4周后，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组在MMSE、ADL评分方面较对照组均有显著改善，其差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组的Hcy和S100B蛋白均明显降低，治疗组降低更明显，与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：银杏叶注射液联合尼莫地平治疗血管性痴呆的临床疗效较好，可有效改善患者认知功能，并降低血Hcy和S100B的水平。

血管性痴呆(Vascular dementia,VD)是老年期痴呆的主要类型之一，是指由一系列脑血管疾病引起的脑功能障碍而出现的以认知功能障碍为主的临床综合征。目前，随着人口老龄化以及对疾病诊断水平的不断提高，VD的发病率呈逐年增长的趋势，已经成为中老年人群中的常见病、多发病[1]。在我国，与血管相关的认知功能减退非常普遍，VD目前已经超过阿尔兹海默症成为最常见的痴呆类型[2]，严重危害了老年人的生活质量和身心健康。目前认为VD是迄今唯一可以防治的痴呆，早期预防和治疗具有一定的可逆性，所以如何治疗VD成为临床工作的研究热点。血同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平的升高与脑血管病变的发生和发展相关，是公认的脑血管病危险因素之一[3]。目前研究证明，高同型半胱氨酸血症和认知损害关系密切，血浆中Hcy的浓度与认知功能得分成负相关，是早期认知功能减退的独立危险因素之一。S100B是一种广泛存在于神经元的脑内特异蛋白，具有促进神经元代谢、增强胶质细胞营养、修复神经元等作用[4]。银杏叶提取物具有改善循环、改善认知的作用，有研究认为对血管性痴呆的治疗效果良好。本研究采用银杏叶提取物注射液联合尼莫地平对轻中度VD患者进行治疗，旨在探讨其疗效及安全性。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年5月至2017年4月在陕西省人民医院神经内二科就诊并被确诊为VD的老年患者，其中以简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评分在10～24分之间者98例。病例入组标准：①符合美国精神病学会《精神病的诊断和统计手册(DSM-IV)》中血管性痴呆的诊断标准[5]；②Hachinski缺血指数≥7分，并都经头颅CT或者MRI证实；③排除头部损伤所致的认知障碍、精神疾病、阿尔兹海默症患者；④排除癫痫病史、脑炎病史或能引起痴呆的其他疾病等非血管性痴呆；⑤排除某些能够干扰认知功能评价的疾病，包括嗜酒的患者，或者在过去5年内经DSM-IV标准诊断为吸毒或其他精神性药物滥用者；⑥排除合并心、肝、肾等脏器重大疾病患者；⑦排除恶性肿瘤患者；⑧排除不按医嘱用药或接受检查等；⑨排除对试验药物过敏者；⑩患者知情同意，经医院伦理委员会的批准。采用数字随机法将研究者分为试验组和对照组，每组49例。试验组男性28例，女性21例，年龄61～79岁，平均年龄(63.23±4.56)岁，平均病程(6.5±2.8年)。对照组男性26例，女性23例，年龄59～80岁，平均年龄(64.16±2.78)岁，平均病程(5.9±3.1年)。两组年龄、性别、文化程度、病程、痴呆量表评分方面差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2 治疗方法 两组患者均提供常规临床治疗，并根据患者情况提供降压、降糖、抗血小板聚集、抗凝等药物治疗。对照组给予尼莫地平片[国药准字号：H10910040]每日给药3次，每次口服40 mg。试验组在常规治疗基础上加用尼莫地平、银杏叶提取物注射液联合治疗。银杏叶提取物注射液(批号：HC20090014)70 mg溶于250 ml生理盐水中静滴，每日给药1次。两组均连续治疗4周，记录其临床疗效和药物的不良反应情况。期间停用有关抗痴呆、改善脑血流、促智能药物。

3 观察指标 试验组和观察组的血液标本分别于治疗前1 d和治疗结束后第1 d收集。清晨抽取空腹肘静脉血3 ml注入抗凝管，半小时内送检。Hcy测定采用西门子公司提供的Hcy试剂盒，用ADVIA Centaur XP全自动化学发光免疫分析系统，采用直接化学发光技术进行竞争性免疫当日测定。再采静脉血5 ml注入抗凝管，然后转移至含抑蛋白酶肽的离心管中轻摇混匀，4 °C下1600×g离心15 min，收集血清，于-80°C冰箱中保存备用。采用酶联免疫吸附测定法(ELASA)检测血清S100B水平，试剂准备和检测程序根据S100B ELASA试剂盒(艾美捷科技有限公司)说明书进行操作。

在治疗前1 d及治疗后第1 d，由经统一培训的专业医护人员分别采用简易智能状态检查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)进行评测，所有量表在24 h内完成。

4 效评价标准 以MMSE、ADL评分改善情况评定疗效，疗效指数=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分100%。显效：疗效指数在20%以上；有效：疗效指数12%～20%；无效：疗效指数为负；恶化指数低于12%。以显效率与有效率之和为总有效率。

结 果

1 两组对VD治疗的效果 治疗4周后试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较[例(%)]

2 认知功能比较 试验组及对照组治疗前MMSE、ADL评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗4周后，试验组及对照组MMSE评分均比治疗前明显提高(P<0.05)， ADL评分均比治疗前明显降低(P<0.05)，其中，试验组各项评分的改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)，见表2。

3 血Hcy和S100B蛋白比较 试验组及对照组治疗前Hcy和S100B水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗4周后，试验组及对照组Hcy和S100B水平均比治疗前明显降低(P均<0.05)。其中，试验组降低更明显，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后MMSE、ADAS-cog、ADL评分比较

注：与治疗前相比，*P<0.05;与对照组相比，△P<0.05

表3 两组患者治疗前后Hcy和S100B水平比较

注：与治疗前相比，*P<0.05;与对照组相比，△P<0.05

4 不良反应 在治疗过程中，治疗组患者有1例出现一过性血压偏低，2例出现轻度皮肤搔痒，2例出现胃肠不适，对照组患者有2例出现失眠，3例出现便秘，1例出现胃部不适，均无需特殊处理而自行缓解。所有患者血、尿、便常规，肝肾功能、心功酶谱、心电图等检查，治疗前、后比较均无明显改变。

讨 论

脑部血管病变使脑组织存在血液供应障碍，智能发生获得性损害是导致血管性痴呆发生的主要原因，其中以脑动脉硬化降低脑血流量引发此病几率较高。脑血管痴呆发生率高达1% ～ 8.8%，显著增加家庭及社会负担,目前临床仍首选药物对此类患者进行保守治疗[6]。Hcy属于含硫氨基酸，是人体无法自行合成的，为蛋氨酸循环的代谢产物,当血浆同型半胱氨酸生成过多时．就会直接使海马神经元受到毒性作用，影响中枢神经系统神经递质，甚至导致内皮功能发生障碍，引起动脉粥样硬化，改变患者的认知功能[11]。因此，高Hcy可能是导致痴呆的独立危险因素之一。S100B蛋白为一种酸性钙结合蛋白，主要特异性的存在于中枢神经系统的神经胶质细胞中[14]，高浓度的S100B具有神经毒性作用，参与神经退化的过程。Moil等[15]研究发现，在痴呆患者中血清S100B的水平明显增高。本研究选择使用MMSE、ADAS-cog、ADL评分评估VD患者的认知功能水平，同时观察VD患者血Hcy和S100B水平变化。

本研究结果显示，两组VD患者经治疗后，试验组总有效率高于对照组(P<0.05)，试验组在MMSE及ADL评分方面较对照组均有显著改善(P<0.05)。不仅如此，试验组的Hcy和S100B水平有明显降低(P均<0.05)。银杏叶提取物是从从银杏叶中提取的具有独特药理活性的混合物[7]，其主要活性成分包括黄酮类、萜内酯类及有机酸类。通过改善脑部微循环、保护血脑屏障、减轻Aβ诱导的脑损伤、防止线粒体氧化应激、维持内质网内环境稳态并减少细胞凋亡等方式，从而增强记忆、改善认知功能。另外，银杏叶提取物还能抑制NMDA受体表达，抑制神经兴奋性毒性，从而降低神经功能缺损的程度[9]。在此研究中，银杏叶提取物作为多靶点抗脑缺血药物，可以改善缺血脑区微循环和增加缺血区脑血流量，减少了氧自由基的产生；另一方面，能够改善线粒体功能，抑制谷氨酸释放，提高脑血管内皮NO和PGI的水平，减轻了NO代谢过程的障碍，这可能是降低VD患者Hcy及S100B水平的原因。本研究提示，银杏叶提取物通对中枢神经系统产生良性刺激，既可改善脑部微循环，又能减少脑组织在缺血缺氧条件下发生的细胞凋亡。尼莫地平通过扩张血管、增加脑组织局部血流量等作用，恢复脑细胞代谢所需的能量，提高乙酰胆碱的释放，减少神经递质的凋亡[12]，在VD的治疗方面发挥重要的辅助作用。

综上所述，银杏叶提取物联合尼莫地平治疗轻中度血管性痴呆，可以明显改善患者认知、生活自理能力，改善脑功能，提升其生活质量，提高近期临床疗效，具有较高安全性，但其远期疗效还需进一步研究。

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(收稿：2017-09-18)

TheclinicaleffectofginkgobilobacombinedwithnimodipineontheHcy,S100Bandcognitivefunctionofpatientswithmildtomoderatevasculardementia

Cao Bingqing, Wang Tao，Kang Tao，et al

The No.2 Department of Neurology ,Shaanxi Province People's Hospital (Xi’an 710068)

Objective：To investigate the effects of extract of ginkgo biloba leaf combined with nimodipine on homocysteine(Hcy)，S100B and the treatment of vascular dementia(VD).Methods： 98 cases with mild to moderate VD were randomly divided into control group and experimental group (each n =49). The control group was given nimodipine, while the patients in experimental group, on the basis of the above therapy in the control group, were additionally received intravenous ginkgo biloba leaf injection .The improvement of recognition ability, activities of daily life were grade 4 weeks later through mini-mental state examination (MMSE), activity of daily living (ADL).Also the levels of Hcy and S100B were detected before and after treatment. Results：After 4 weeks, the total effective rate of the experimental group was higher than control group, the difference was statistically significant(P<0.05).The scores of MMSE and ADL presented obviously superior figures and the difference was statistically significant (P<0.05). Moreover, the levels of Hcy and S100B decreased after treatment in both groups,but the Hcy and S100B in the treatmen group were lower than those in control group(P<0.05) .Conclusion：For mild to moderate VD patients, the ginkgo biloba combined with nimodipine treatment can significantly improve the therapeutic effect and decrease the levels of Hcy and S100B.

Dementia,Vascular/drug therapy Foliung ginkgo Nimodipine/therapeutic use Acethlcysteine/analysis @S100B protein

痴呆,血管性/药物疗法 银杏叶 尼莫地平/治疗应用 乙酰半胱氨酸/分析 @S100B蛋白

R743

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2018.03.034