尿道狭窄内切开术后腔内放疗临床研究

赵淑红，黄凤仙，靳荣辉，高 晖，杜 春

1.陕西省人民医院放疗科(西安710068)，2.陕西省人民医院泌尿外科(西安710068)

瘢痕疙瘩在临床上是常见的疾病，一般需手术切除及术后的预防性放疗。如果瘢痕疙瘩发生在尿道，将引起尿道狭窄，表现为排尿困难或排尿不能，形成比皮肤表面的瘢痕更为严重及痛苦的症状；尤其在尿道经受外伤或经腔镜治疗时医疗器械的操作常诱发导致尿道瘢痕疙瘩生长形成尿道狭窄，泌尿外科需反复多次进行尿道内切开手术治疗。为寻求无痛有效的治疗方法，借鉴瘢痕疙瘩的治疗原理，本研究对尿道狭窄术后的患者进行预防性腔内放疗，疗效满意，现具体报道如下。

资料与方法

1 一般资料 2014年1月至2015年12月于陕西省人民医院收治尿道狭窄内切开术后患者79例，其中符合排除标准6例(并发神经源性膀胱的尿道狭窄5例，伴有恶性肿瘤性疾病1例)，故实际入组73例。73例均为男性，年龄18～60岁，平均年龄33岁。狭窄长度0.5～4.0 cm。其中51例为骑跨伤引起的尿道狭窄，22例为前列腺电切术后引发尿道狭窄。术前均行尿道造影证实为尿道狭窄。73例采用随机数字表随机分为放疗组34例和观察组39例。放疗组的平均年龄33.18岁，尿道狭窄的平均长度为1.74 cm。观察组的平均年龄32.56岁，尿道狭窄的平均长度为1.63 cm。两组患者的一般资料(年龄、狭窄段的长度)比较无统计学差异(P<0.05)，具有可比性(见表1)。入组标准：尿道狭窄内切开术后患者。排除标准：并发神经源性膀胱的尿道狭窄，既往伴有恶性肿瘤性疾病，或有精神性疾病妨碍放疗正常进行或随访的患者排除在外。

表1 放疗组与观察组一般资料比较

2 手术方法 所有患者均在陕西省人民院泌尿外科行尿道内切开手术，由同一名资深的泌尿外科医师负责外科手术的质量控制。手术采用截石位，硬膜外麻醉，电视影像冷刀镜直视下插入21F Storz尿道内切开镜进入尿道，找到狭窄段的远近端，并置入3F导丝行瘢痕放射状切开，使21F尿道镜能顺利通过，视瘢痕情况换用24F电切镜分别于3、6、9、12点切除尿道内的瘢痕组织。术中量取狭窄段之长度，给出尿道狭窄段之远近端距尿道外口的距离(患者为截石位，阴茎在自然未勃起状态下量取)，术后留置20F三腔气囊导尿管。

3 术后处理方法 放疗组术后24 h内待患者生命体征平稳后即行192铱腔内近距离放射治疗。具体方法为：将5F施源器放入术中留置的20F三腔气囊导尿管内腔，通过后装遥控操作将192铱放射源置入行腔内近距离放疗，根据术中所见狭窄段距尿道外口的距离确定狭窄长度，治疗长度为尿道狭窄长度两端各向正常尿道外放0.5 cm，以除外体位及摆位误差。患者治疗采用截石位，后装机为山东新华医疗器械厂生产的型号XHDR18B的后装治疗机，放疗总剂量为1200～1500 cGy，分4～5次，300 cGy/次，3次/周，隔日照射。因20F导尿管的管腔半径为5 mm，故后装腔内放疗时参考点选为源中心轴外5 mm，相当于尿道粘膜表面，以使尿道表面达到100%处方剂量的照射。观察组不做放疗，密切随诊观察。

4 观察项目 主要观察两组患者的临床症状，尿道狭窄需经尿道造影摄片检查确定，计算复发时间(从放疗开始至出现复发的时间)；并观察有无尿道癌的发生。

5 统计学方法 应用SPSS 18.0统计学软件进行统计学处理，年龄及狭窄长度，复发时间对比采用t检验，复发率对比采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

所有入组患者治疗后门诊复查，拔出尿管后1月，以后每3个月复查1次，追问临床症状，进行常规的体检，检查血尿常规，排尿通畅者则不用行尿道造影检查；对有排尿困难及排尿不能的患者必须行尿道造影检查确定为尿道狭窄复发；同时记录出现复发的时间，计算复发时间。在观察尿道是否出现狭窄的同时，一并观察有无在放射治疗区内的尿道出现尿道癌。随访时间截止至2017年6月，中位随访时间26月(18～41月)。纳入放疗组共34例，放疗后有4例复发，复发率11.76%；纳入观察组共39例，观察期内有19例复发，复发率48.72%；放疗组和观察组的复发率比较差异有统计学意义(见表2)。放疗组和观察组复发病例的平均复发时间分别为30.25月，20.74月；放疗组较观察组的复发时间延长，两组比较差异有统计学意义(见表3)。全组观察期内未见有尿道癌的发生。

表2 放疗组与观察组复发率比较

表3 放疗组与观察组复发病例的复发时间比较

讨 论

近年来随着我国经济及交通建设的快速发展，外伤导致的尿道狭窄病例逐年增加，占尿道狭窄的53.05%[1]。在发展中国家，尿道狭窄男性的发病率约为300/10万[2]。随着发病率的提高，我们需要弄清楚尿道狭窄的发生、发病机理和找到合理的治疗方法。

尿道狭窄其实是发生于尿道上皮的瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩在一定程度上具有肿瘤的特性，比如有较多的胶原沉积，能浸润周围正常的真皮组织，并且生长的持续时间很长，伴有很高的复发率(45%～100%)；但瘢痕疙瘩和肿瘤的区别是瘢痕疙瘩没有肿瘤的转移性和异质性[3-4]。目前在外科仍没有有效的预防瘢痕再生的有效措施。同样，尿道狭窄亦容易复发，外科治疗时反复多次的进入尿道手术给患者带来生理、心理的痛苦，并且部分患者的治疗效果不理想，因瘢痕的部分肿瘤特性，有人将肿瘤治疗方式―放疗运用到此领域。为了减轻放疗的辐射，我们将后装腔内近距离放疗引用于此研究。所谓“后装”技术，是指先将施源器置入人体的天然腔道，然后再将放射源顺着施源器导入人体的天然腔道内进行放疗的技术。后装所用的放射源192铱是一种人工合成的放射性同位素，是由191铱在原子核反应堆中经中子轰击而生成的人工放射性核素，它发出的r射线的平均能量为360 keV，且192铱的r射线在水中的指数衰减率刚好被射线的散射建成补偿，所以在距源5cm范围内剂量率与距离的平方成反比，故放射源周围剂量衰减很快，对周围正常组织的影响较低，更适合在临床使用于尿道狭窄的患者[5-6]。

瘢痕疙瘩是人体皮肤创伤后异常修复的结果[7]，是身体组织经受损伤后无法达到组织学的正常再生，代替以结缔组织再生形成不全性的组织学修复的过程。再次生长过程中引起功能及外观上的改变，导致病理学组织的改变[8]。在瘢痕增生过程中以成纤维细胞过度增殖和细胞外基质(主要成分为胶原)过度沉积为主要特征，而细胞外基质主要是由成纤维细胞进行合成分泌，因此，成纤维细胞与瘢痕增生密切相关。术后腔内放疗的原理主要是γ射线对尿道瘢痕成纤维细胞的杀伤效应，诱导细胞的凋亡及抑制成纤维细胞增殖[9-10]。

为防止尿道内切开术后尿道瘢痕再生，国内孙颖浩等[11]报道尿道内切开术后的腔内放疗，疗效肯定。但其不是随机对照研究。本研究采用随机对照进行192铱腔内后装放疗治疗尿道狭窄，是前瞻性的临床设计实验。由于尿道粘膜比较脆弱，且考虑远期致癌的辐射效应，故后装腔内放疗时将参考点选在尿道粘膜表面，即5mm(20F气囊导尿管直径为10 mm)。因已有研究证实：1000～2000 cGy术后即刻放疗均可达到预防瘢痕再生的目的[12]，故本研究中放疗剂量拟定为300 cGy/次，共4～5次，3次/周，总剂量1200～1500 cGy。因后装治疗时，放疗剂量与距离的平方成反比[13]，故随着距离的增加尿道周围的辐射剂量很小。我们采用1200～1500 cGy的剂量比较适宜，且采用隔日照射，3次/周，而不是常规分割放疗的5次/周的照射，意在使正常组织得到充分的修复，对尿道周围正常组织基本上无多大辐射，是一种安全、可靠的治疗方案。且既往报道显示术后24 h内开始放疗，2周内给予1500～2000 cGy的剂量是安全剂量，该剂量能有效预防瘢痕再生，且不会出现严重的不良反应[3-4]。

本研究将尿道狭窄行尿道狭窄内切开术后24 h内即实施192铱腔内放疗，取得了较好的效果。在随访时间内，放疗组88.24%(30/34)排尿畅通，恢复正常，11.76%(4/34)患者治疗失败，再次行尿道内切开手术，术后未行放疗，排尿正常。观察组复发率高达(19/39)48.72%，与治疗组相比复发率明显增高，具有统计学差异。在研究中将观察组出现的19例复发患者重新按照放疗组的方法，先在泌尿外科行尿道内切开手术，术后按放疗组的方案进行腔内放射治疗，随访期内均未见尿道狭窄复发。在比较两组复发率的同时，还将两组复发病例的复发时间进行了比较，结果发现放疗组的复发时间较观察组长，具有统计学意义(P=0.041)。说明放疗在降低尿道狭窄复发率的同时，还延迟复发时间，是一种很好的预防尿道瘢痕再生的有效办法。

现已有多个报道显示术后放疗是瘢痕疙瘩有效的安全的治疗方法，可降低复发率，疗效满意[14]。本研究与以上的研究结果一致。

放射治疗虽有致癌性，但对尿道狭窄这样的良性病，因排尿不畅给患者造成的身心痛苦甚至尿潴留难以用语言表述，术后腔内放疗可以预防尿道狭窄再发生，避免再次手术治疗；且腔内放疗是利用术中预留置的导尿管，患者治疗时无需重新插管，治疗方便，无二次创伤。另外，尿道在尿液的持续刺激下致尿道的瘢痕形成较未经尿液刺激的为重，这可能与继发感染有关，尤其是炎症对尿道瘢痕具有促进作用[13]，故本研究在手术及放疗的同时，还对患者进行了积极的抗炎治疗，以期巩固疗效。本宗病例未发现因辐射所致尿道癌的发生；但因随访时间短，长期的辐射致癌效应有待进一步长期的临床观察。

[1] 徐月敏，姜 海，孙 光，等.中国男性尿道狭窄病因与治疗变化的多中心调查[J].中华泌尿外科杂志，2012，33(5)：329-332.

[2] Jackson MJ， Sciberras J， Mangera A，etal.Defining a patient-reported outcome measure for urethral stricture surgery[J].European Urology，2011，60(1): 60-68.

[3] 蔡景龙.瘢痕疙瘩的诊疗指南建议[J].中华美容医学，2016，25(6)：38-40.

[4] Jin ZH.Recent Advances in the Pathogenesis and Treatment of Keloid [J].China Medical Abstract of Dermatology， 2015，32(1)：11-15.

[5] 胡逸民，杨定宇.肿瘤放射治疗技术[M].北京：北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，1995：171.

[6] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京：中国协和医科大学出版社，2007：58-64.

[7] Huang C，Murphy GF，Akaishi S，etal.Keloids and hypertrophic scars: update and future directions[J].Plast Reconstr Surg Glob Open，2013，1(4) : 25.

[8] 蔡景龙.瘢痕防治的历史与现状[J].中华损伤与修复杂志：电子版，2017，12(4)：241-246.

[9] Matsui Y，Tsuchida Y，Keng PC.Effects of p53 mutations on cellular sensitivity to ionizing radiation[J].Am J Clin Oncol，2001，24(5)：486-490.

[10] Luo S，Benathan M，Raffoul W，etal.Abnormal balance between proliferation and apoptotic cell death in fibroblasts derived from keloid lesions[J].Plast Reconstr Surg，2001，107(1):87-96.

[11] 孙颍浩，许传亮，廖国强，等.尿道内切开或瘢痕电切术后腔内放疗治疗复发性尿道狭窄[J].中华泌尿外科杂志，2000，21(10)：630-632．

[12] 赵淑红.实用肿瘤放射治疗学[M].西安：陕西科学技术出版社，2015：356.

[13] Chen W，Frangogiannis NG.Fibroblasts in post-infarction inflammation and cardiac repair[J].Biochimicaet Biophysica Acta，2013，1833 (4): 945-953.

[14] 张建清，汤旭山，杨 媚，等.222例瘢痕疙瘩患者术后放射治疗的疗效观察及预后影响因素分析[J].现代肿瘤医学，2016，24(20):3270-3272.