心脏性猝死预测指标T波峰末间期、Tp-Te/QT比值临床应用进展

安宁　邹德玲

心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指由各种心脏原因引起的、急性症状发作后1 h内发生的突然死亡。流行病学分析结果显示，猝死占总死亡率的10%～25%，而75%的猝死系SCD。随着人口老龄化、冠心病发病率升高以及其他慢性心血管疾病患病人数的递增，SCD总人数将显著增加。SCD的主要病因包括冠心病、心肌病、遗传性心律失常综合征等。现在SCD的机制尚不能完全明确，且患者的死亡常常无预兆、进展迅速，没有一种有效的指标可以准确判断其发生。有人认为，室性心动过速进展为心室颤动和循环衰竭是SCD的主要机制，因此及早判断患者恶性室性心律失常(malignant ventricular arrhythmia，MVA)的发生即可有效预防SCD。现就Tp-Te间期、Tp-Te/QT比值作为SCD的预测指标及其临床应用价值的研究进展予以综述。

1　概述

1.1　Tp-Te间期及Tp-Te/QT的机制

T波代表心室的复极，而心室肌由三种不同的心肌细胞组成——心外膜细胞、心内膜细胞和M细胞，且它们具有不同的电生理学特征。1991年由Sicouri等[1]首次提出，M细胞位于心内膜下层，对减慢速率或延长动作电位的药物刺激敏感，M细胞通常具有最长的动作电位持续时间(action potential duration，APD)，其次是心内膜细胞，心外膜细胞最短。同时该研究认为不同心肌细胞间的APD的差异形成跨室壁复极离散度(transmural dispersion of repolarization，TDR)。心室肌作为一个异质体，在心室复极过程中容易出现复极时间和电位的不一致，即TDR，在心肌缺血缺氧、离子紊乱、结构异常、基因异常等情况下会引起心肌细胞复极紊乱，心肌细胞间出现电位差，TDR增大，引发异常电流，从而触发心律失常[2]。2005年，Xia等[3]对猪的在体心脏研究进一步表明，心外膜的完全复极化与T波的峰值一致，M细胞的完全复极化与T波的末期一致，由此Tp-Te间期作为反映TDR的指标逐渐引起国内外学者的关注。Tp-Te间期代表心室肌的相对不应期，在此期内，心室肌兴奋性逐渐恢复，但恢复速度的不同容易形成折返环，Tp-Te间期的延长说明心室肌相对不应期的延长，是TDR增加的表现，意味着更易产生折返，发生二相折返和MVA。

1.2　Tp-Te间期及Tp-Te/QT的测量方法及正常值范围

Tp-Te间期为T波峰值至T波结束的时间。T波的峰值被定义为T波偏转的最高振幅点(当双峰T波时取最高峰)，T波的结束被定义为T波下降的切线与等电线相交的点。参照Gupta等[4]的方法，选择V6导联作为标准，因为它可以最好地反映左心室的透壁轴，如果V6导联不适合测量时，可参照V4和V5导联测量。而QT间期为QRS波起始至T波结束的部分。Tp-Te/QT为该导联上的Tp-Te间期与相应的QT间期的比值。以此方法Gupta等[4]评估了60名健康人的12导联心电图，这些健康人的心率在60～100次/min之间变化，Tp-Te间期随着心率的增加而呈线性下降，然而无论心率怎样变化，Tp-Te/QT在0.1～0.25这一范围内保持相对恒定。2013年Rautaharju等[5]的一项针对36 299例健康女性的研究进一步明确了Tp-Te间期的正常值范围为(85±11)ms，并将其正常值的上限定义为110 ms。

1.3　Tp-Te间期及Tp-Te/QT的意义

2004年Watanabe等[6]的研究证实异常增大的TDR是MVA发生的重要指标。而2007年Antzelevitch等[7]再次证实Tp-Te间期可以作为TDR的量化指标。2017年Tse等[8]进行的一项涉及155 856例患者的荟萃分析发现，Tp-Te间期的延长与MVA或SCD风险增加呈正相关(风险增加1.14倍)，同时该分析发现，在普通人群中Tp-Te间期延长也预测了MVA或SCD的发生(风险增加1.59倍)。可见，越来越多的研究表明Tp-Te间期及Tp-Te/QT与MVA或SCD发生关系密切，Tp-Te间期及Tp-Te/QT数值越大，发生MVA或SCD的可能性越大。

2　Tp-Te间期、Tp-Te/QT与SCD主要病因的关系

2.1　Tp-Te间期、Tp-Te/QT与SCD的直接关系

2011年，Panikkath等[9]描述了Tp-Te间期和SCD之间的关系，他们将353例SCD患者的Tp-Te间期与342例对照组患者进行比较，发现即使在调整年龄、性别、QTc、QRS持续时间和左心室功能等指标后，Tp-Te间期也与SCD有显著关联。2012年，Morin等[10]调查了左心室功能障碍和ICD患者的Tp-Te间期与MVA或死亡的关系，研究显示平均随访30个月后，即使纠正其他单因素预测因子后，Tp-Te间期的延长也与适当的ICD治疗或死亡发生率相关。2015年的一项研究[11]对305例经过ICD植入进行初步预防的左心室射血分数(LVEF)<35%的患者进行分析，结果显示即使在控制了各种单因素预测因子后，Tp-Te间期也独立预测了MVA和/或死亡的联合终点，明确了Tp-Te间期与各种人群中MVA和SCD发生的关系。

2.2　Tp-Te间期、Tp-Te/QT与心肌梗死

冠心病是SCD最常见的病因，占SCD总人数的80%。引起SCD的冠状动脉多为三支病变，常有不稳定斑块和血栓形成，急性心肌梗死48 h内SCD的风险高达15%。Gupta等[4]通过分析32例急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的心电图发现ST段抬高组的Tp-Te间期和Tp-Te/QT与正常对照组相比显著增加，提示TDR显著延长。而ST段抬高组胸前导联Tp-Te间期和Tp-Te/QT相较非ST段抬高组的Tp-Te间期和Tp-Te/QT增大。此外，Shenthar等[12]的研究也证实了上述观点，他们将STEMI患者与健康人相比，ST段抬高组的Tp-Te间期和Tp-Te/QT显著延长，Tp-Te间期>100 ms及Tp-Te/QT>0.3来判断MVA的发生敏感性为100%，其中Tp-Te/QT具有更高的特异性(83%)，且提出以Tp-Te间期>100 ms和Tp-Te/QT>0.3可预测急性ST段抬高型心肌梗死患者24 h内MVA的发生。

2.3　Tp-Te间期、Tp-Te/QT与心力衰竭

心力衰竭患者经常合并室性心律失常、左心室扩张和射血分数的降低。Piccirillo等[13]对127位患者进行了为期30个月的随访并进行回顾性研究，发现Tp-Te间期延长与心力衰竭患者SCD发生率升高相关，并且发现Tp-Te间期延长较射血分数下降更敏感的预测了当前ACC/AHA/ESC指南认为不符合ICD植入一级预防标准患者的SCD风险。Morin等[14]对327例因严重左心功能不全接受ICD治疗的患者进行了单因素及多因素回归分析，发现Tp-Te间期与严重心功能不全患者发生MVA相关，以103.5 ms作为临界点(敏感性85%，特异性48%)，并且指出Tp-Te间期可作为MVA和总体死亡率的独立预测因子。

2.4　Tp-Te间期、Tp-Te/QT与肥厚型心肌病

2.5　Tp-Te间期、Tp-Te/QT与遗传性心律失常综合征

遗传性心律失常综合征是一组存在潜在MVA致晕厥或猝死风险的遗传性疾病，大部分由参与调控心脏动作电位的离子通道基因突变引起，心脏结构大多正常，具有猝死高风险，是SCD少见的病因，但在小于45岁SCD人群中有较高的比例，占10%～12%。

2.5.1Tp-Te间期、Tp-Te/QT与长QT间期综合征长QT间期综合征(LQTS)是一种以心率矫正后QT间期(corrected QT interval，QTc)延长为特征的疾病。尖端扭转型室速(torsades de pointes，TdP)约占SCD恶性心律失常的10%，而TdP通常发生于LQTS患者中。LQTS可分为获得性LQTS与先天性LQTS。获得性LQTS可由多种因素导致，如电解质异常、使用抗心律失常药物。先天性LQTS根据其基因变异不同而分为多种亚型。绝大多数为LQTS1，LQTS2，LQTS3亚型，其中LQTS1、LQTS2为钾通道变异，分别为KCNQ1(IKs电流)与KCNQ2(IKr)，LQTS3为钠通道变异(SCN5A)。有研究报道LQTS1、LQTS2患者及LQTS3的男性患者中QTc>500 ms时，40岁前SCD风险高于50%。首次室性心律失常事件发生后，如无相应治疗，年死亡率为20%，10年死亡率为50%[17]。Lubinski等[18]首先研究发现先天性LQTS患者的Tp-Te间期延长，并与TDR增加有关，长QT间期组的Tp-Te间期明显长于对照组。Yamaguchi等[19]也证实，在获得性LQTS的患者中，与QTc间期相比，Tp-Te/QT是TdP更好的预测因子，以0.28作为临界点(敏感性80%，特异性88%)。而Gupta等[4]分析了11名先天性LQTS患者的心电图，发现无论Tp-Te间期数值如何变化，Tp-Te/QT均保持在0.24～0.34。

2.5.2Tp-Te间期、Tp-Te/QT与Brugada综合征Brugada综合征为常染色体显性遗传，由于编码心肌细胞钠通道的基因突变导致心肌细胞复极时离子流发生紊乱，心电图出现胸前导联ST段抬高(下斜型或马鞍型)的特征性表现。据估计，该病约占心脏结构正常猝死病例的20%，多见于东南亚，患者大多是青年男性(男女比为4 ∶1)，常在夜间或休息时发病。2006年Castro Hevia等[20]的前瞻性研究中，评估了29例Brugada综合征患者，随访时间约11～108个月，Tp-Te间期延长的患者复发心脏事件的发生率明显较高，复发患者Tp-Te间期与无事件患者Tp-Te间期分别为104.4 ms和87.4 ms，证实了Tp-Te间期对Brugada综合征患者危险分层的效用。同时该研究还指出Brugada综合征在结构正常的心脏中MVA发生率高，但在大多数情况下无症状，这也解释了20%的SCD患者没有结构性心脏病。2015年Maury等[21]对325例Brugada综合征患者进行分析再次证实，伴有MVA发生患者的Tp-Te间期显著增大(≥100 ms)。而Gupta等[4]的研究发现Brugada综合征患者的Tp-Te/QT(0.32±0.04)也比对照组显著升高。

2.5.3Tp-Te间期、Tp-Te/QT与短QT间期综合征短QT间期综合征(SQTS)也是常染色体显性遗传，其特点是QT间期缩短，易于发生心房和心室快速性心律失常，SCD发生率高。SQTS中触发因素的确切性质尚不清楚，但Extramiana等[22]的试验发现TDR增大易诱发多形性室性心动过速，而TDR的增大与Tp-Te间期显著相关。Gupta等[4]分析SQTS患者心电图发现，虽然这些患者的Tp-Te间期与正常对照组无显著差异，但Tp-Te/QT与对照组相比显著升高。这一研究表明，相比Tp-Te间期的相对延长，Tp-Te/QT是预测SQTS患者室性心律失常发生更好的指标。

3　展望

埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardiover-ter defibrillator，ICD)是目前预防SCD最有效的治疗方法之一，然而研究发现[21]，在符合ICD一级预防的患者之中，ICD终身未行使其功能的患者占相当一部分，另一方面，ICD放电治疗无论是恰当还是不恰当，都会明显降低生活质量，造成焦虑和抑郁状态，导致日常行为的改变，因此需通过更加精准而便捷的指标来指导临床医生筛选出亟须ICD治疗的患者。而目前的国际指南中[23]，LVEF<35%为ICD植入的主要决定因素，用于预防缺血性或非缺血性心脏病患者因左心室功能障碍突发心律失常死亡，不建议使用除LVEF和纽约心脏协会心功能分级(NYHA分级)之外的预测心律失常风险的标志物。然而，作为突发性心律失常死亡的风险标志物，低LVEF的敏感性和特异性却很有限[24]，Stecker等[25]的研究显示,SCD发病人数最多的是LVEF>55%这一人群，而非LVEF<35%这一大多数实验认为的SCD高危人群。当LVEF过低时，心脏性死亡方式往往不是猝死。因此仅仅靠LVEF来筛选ICD治疗患者是不足的，考虑到ICD治疗的显著效益，需要改进风险分层方法，使临床医生能够更好地识别最可能发生MVA的患者而受益于这些设备。Tp-Te间期及Tp-Te/QT作为无创、快速、广泛可及和有效的预测心律失常发生的指标，在指导ICD预防应用等临床应用中所具有的价值得到越来越多中外专家学者的认可，本文通过大量研究结果阐述了Tp-Te间期及Tp-Te/QT与MVA发生及各种导致SCD病因的关系的临床进展，说明Tp-Te间期及Tp-Te/QT可作为SCD的预测指标。现在SCD的机制尚不能完全明确，有必要推进将Tp-Te间期及Tp-Te/QT作为独立预测指标或与LVEF等指标联合用于MVA和SCD危险分层，特别是用于筛选植入ICD进行一级预防的患者的前瞻性研究，建立多因素风险预测模型以评估是否可以提高医生预测结果的能力，并更好地分配如ICD等昂贵的资源和治疗。

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