围产期奶牛低钙血症发病机制研究进展

隋君霞, 丰艳妮, 田文儒, 孙鑫鹏, 姜忠玲, 李华涛

(1.青岛农业大学动物医学院, 山东 青岛266109 ;2.宁夏大学农学院, 宁夏 银川750021)

随着奶牛养殖业集约化程度的不断提升以及奶产量的增加,围产期奶牛低钙血症和产乳热的发生率不断升高,已成为围产期高产奶牛最高发疾病之一,尤其是生产瘫痪病牛淘汰率极高,如不及时治疗,并能继发其他产科疾病。 因此,防治围产期奶牛低钙血症和产乳热也越来越受到重视。 由于该病的发病原因复杂,影响因素众多,发病机制尚不十分清楚。 本文将对奶牛低钙血症发病机制(图1)加以综述,旨在对临床实践中有效防治该病提供参考。

图1 围产期奶牛低钙血症致病因素互作关系(N=20)

1 围产期奶牛低钙血症/产乳热症的发生

围产期奶牛低钙( ＜7. 5mg/dL)血症,发病率8% ～67%,可进一步发展成产后瘫痪( ＜5 mg/dL),其发病率为3% ～7%不等。 其发生受饲养量/环境、分娩季节、管理水平、品种、胎次/产奶量以及发病史等众多因素的影响,并且,普遍认为其致病因素是由于：(1)妊娠后期/产后期奶牛对钙(胎儿骨骼发育和泌乳)需要量剧增;(2)妊娠后期腹腔压力增大,从而影响消化道对钙的吸收,以及分娩应激致使产后食欲不佳,对钙的吸收量减少等,都会直接影响血钙量;(3)产后不能及时补充(从饲料、医疗或骨中获得)钙。 患低钙血症的牛,其体内钙随产后泌乳进一步流失,血钙浓度低至一定程度时就会发生瘫痪。

2 甲状旁腺素的调控作用

甲状旁腺素(PTH)是由甲状旁腺分泌的可调控体内钙分布的多肽类激素,血浆钙离子浓度降低时,能启动甲状旁腺分泌PTH,此时产生的PTH 其主要作用有3 个,其一,是与成骨细胞上的受体结合,使成骨细胞溶解,将骨骼中的钙释放入血[1],以补充血钙减少。 其二,PTH 还可促进肝细胞中无活性的维生素D 转化为25 -OH2D3,随后经血液循环到达肾曲小管,在1 羟化酶作用下转化为1,25 -(OH)2D3,并与肠道1,25-(OH)2D3受体结合,促进肠道对饲料中钙离子的吸收[2];最后,PTH 还能促进肾小管对钙的重吸收,减少尿液中钙的排泄[3]。 产前饲喂低钙日粮能有效预防奶牛产后低血钙[1],其机制就是在产前降低血钙水平,提高甲状旁腺敏感性,当奶牛泌乳时(血钙降低),机体迅速做出反应并分泌PTH,从而升高血钙浓度,达到预防的目的。

3 饲料中阴阳离子的调控作用

研究证实,饲喂阴阳离子平衡日粮有利于奶牛钙磷维持平衡。 日粮中阴离子(S2-和Cl-1)多于阳离子(Na+和K+)易导致奶牛发生代谢性酸中毒,降低尿中pH 值,促进尿钙的排出[4],并抑制PTH 分泌[5],结果能够促进低血钙。 但是,许多研究证明,产前添加阴离子日粮可以提高甲状旁腺机能敏感性,加强骨钙动员,可有效预防奶牛产后低钙血症[3]和产乳热[6]。 相反,日粮中阳离子高时则易使奶牛发生代谢性碱中毒[7],尿钙排出受阻,奶牛长期代谢性碱中毒甚至会导致甲状旁腺机能减退,血钙降低时不能及时做出反应,易诱发奶牛产乳热[5]。

4 FGF23 -Klotho 轴的调控作用

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是由成骨(骨)细胞合成的具有内分泌功能的蛋白质,而由肾脏远曲小管和甲状旁腺细胞分泌的Klotho 通过与成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)结合形成复合物来增强FGF 23 与FGFRs 的亲和力,从而激活下游信号通路,发挥生物学效应[3]。 FGF23 在其辅助因子-Klotho 蛋白协助下促进维生素D 和PTH 的合成与分泌,并能抑制肾小管对磷酸盐的吸收[8]。 此外,FGF23 基因敲出的小鼠,不仅寿命变短,而且骨密度降低,证明FGF23 参与调控骨矿物质代谢,其中包括骨形成及其细胞分化和矿化[9]。 给啮齿类动物静脉注射重组FGF23 发现,血浆中1, 25(HO)2D3合成速率降低、分解则加快[9],而1,25(HO)2D3又能促进骨细胞FGF23 的表达、抑制Klotho 蛋白的合成,FGF23 与1, 25 (HO)2D3之间形成经典的负反馈环路： 体内维生素D 可诱导FGF23 的产生,相反FGF23 在Klotho 的辅助下可抑制维生素D 的合成和促进维生素D 的分解,调控维生素D 的代谢平衡[9]。 当奶牛体内FGF23 和Klotho 水平较高时,可能会导致PTH 分泌减少,维生素D 被大量分解,进而使肾小管重吸收钙、1, 25(HO)2D3合成受阻,导致尿钙排泄增加,肠道钙的吸收减少,造成血钙降低。 当然,FGF23 -Klotho 轴在奶牛低血钙症发生调控的确切机制尚不十分清楚。

5 胰岛素样生长因子I 的调控作用

胰岛素样生长因子I (IGF-1) 是由肝、骨和肾细胞表达的蛋白,能促进碱性磷酸酶(ALP) 活性[5]、成骨细胞、软骨细胞增殖以及骨基质的合成,增加破骨细胞活性,促进骨吸收[10]。 同时,IGF-1 还可通过下调Caspase-3 的活化,抑制成骨细胞凋亡[11]。 有报道证实,分娩前后奶牛血浆钙离子浓度及IGF-1 浓度变化趋势皆为先降后升;相反,PTH 浓度变化趋势则为先升后降[12],其机制可能为分娩前血浆中大量钙离子进入乳中导致血浆钙离子浓度降低,IGF-1 分泌减少,骨吸收减少,骨溶解增多,同时PTH 分泌增多,使分娩后血钙能及时恢复到正常水平,由此避免奶牛产后低钙血症的发生。

6 其他矿物质的调控作用

奶牛血浆镁离子浓度低能降低腺苷酸环化酶和磷脂酸酶C 的活性,从而抑制PTH 与其受体结合后下游信号通路的激活,使其调节血钙功能受阻,增加低血钙发病几率[13]。 研究还证实,给围产期奶牛饲喂高磷日粮会导致血浆1,25 (HO)2D3浓度和血钙浓度降低[12],因为血磷升高会抑制肾脏25(OH) D3、1-α 羟化酶的活性,从而抑制1, 25(HO)2D3产生。 但是,多数报道认为,治疗低钙血症/产乳热时加磷与否并不影响治疗效果[12]。 同时,当奶牛发生慢性氟中毒时,也会降低血浆钙离子浓度[14],如果奶牛产前血氟含量升高,就会加大低钙血症的发生率。 同样,缺碘会导致奶牛甲状腺肿大,甲状旁腺功能不可避免的受损伤,从而使PTH 的分泌减少[15],进而降低奶牛体内血浆钙离子浓度。

7 展望

目前临床上相关研究更多集中在生产瘫痪的防治方面,但是,事实上围产期奶牛低钙血症的发病率更高,且易被忽视,其结果是：(1)进一步发展成生产瘫痪;(2)继发其他围产期疾病;(3)减少产奶量和奶牛的使用年限,给养殖业带来损失。 笔者认为,现代化高产奶牛场更应重视围产期奶牛低钙血症的预防、诊断和治疗,但遗憾的是目前除了测定血钙以外,还没有确切的诊断标准和低钙血症,尤其是生产瘫痪还未发现公认的示病性标志物。而FGF23 在肾功能异常发生之前就出现高表达,肾小管的重吸收能力与血钙浓度密切相关,或可作为奶牛低钙血症或者生产瘫痪的示病标志物加以研究。 同时,奶牛低钙血症的发病机制也有待进一步研究,将FGF23 -Klotho、PTH、激素及其他离子综合考虑或可为发病机制的研究打开新的思路。