柚皮苷的生物活性研究进展

金元宝 刘萍 刘小根 金刚

我国是世界柑橘的主要起源中心，也是世界柑橘的生产大国。柑橘类水果及其果汁对心血管病及癌症等预防和治疗的作用已被广泛研究，其主要活性成分是黄酮类化合物，如柚皮苷、橙皮苷、圣草酚、异野樱素及它们各自的糖苷类物质。其中最具有代表性的是柚皮苷。柚皮苷是存在于柑橘属果实、果皮和果肉中的一种二氢黄酮糖苷（图1），又称柚苷、柑桔苷、异橙皮苷，也是骨碎补、枳实、枳壳、化橘红等中药的主要有效成分之一。柚皮苷含量随品种、产地的不同而存在较大差异，通常未成熟的果实内含量较高。

图1　柚皮苷分子结构式

柚皮苷具有多种生物学活性，包括抗过敏反应[1]，抗氧化，降血脂，对杂环胺类物质等致突变性的抑制作用，抗癌，对胃溃疡的防治，对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、志贺氏菌、埃氏大肠杆菌及某些真菌的抑制作用，抗炎，对某些毒物的拮抗作用，降血脂，降血胆固醇，解痉，镇痛，改善微循环和软骨组织细胞功能作用，降低毛细血管通透性和骨关节病变率作用，促进一些药物在人体内的吸收和代谢[2]，促进成骨细胞增殖和分化、抑癌等多种药理活性[3]。本研究主要综述柚皮苷在骨质疏松症、动脉粥样硬化症、癌症、糖尿病、砷中毒等方面的作用。

1　抗骨质疏松症

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微细结构破坏、骨骼的强度减低和骨折危险性增加为特征的一种全身代谢性疾病，常见于绝经后妇女和老年人。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率呈上升趋势。

柚皮苷能增加成骨细胞标志蛋白[如骨钙蛋白、骨桥蛋白、护骨素及骨形成蛋白-2（BMP-2）]的表达，同时还能抑制RANKL[The receptor activator of nuclear factor-kappa B（NF-κB） ligand（RANKL）]诱导的NF-κB和ERK信号传递活性和破骨细胞基因的蛋白表达，从而导致破骨细胞不能正常形成，因此，起到延缓骨质疏松的作用，促进成骨细胞的增殖与分化[4，5]。Lv等[6]研究表明，在神经切除诱导的骨损失与Wnt/b 连环蛋白的失活，骨膜蛋白及其下游的硬化蛋白的上调相关联。柚皮苷能上调骨膜蛋白表达及阻碍神经切除诱导的骨密度（BMD）降低，最终使得骨的显微结构及机械特征不能产生恶化现象。另外，李风波等[7]也证实柚皮苷可以抑制破骨细胞的分化和骨吸收功能；抑制破骨细胞的增殖活性，使得破骨细胞分化过程中的RANK、TRAP、MMP-9、NFATc1 mRNA的表达明显下调和C-fos mRNA的表达上调。这也说明柚皮苷可抑制破骨细胞分化、增殖和骨吸收功能，其机制可能是通过抑制破骨细胞分化过程中特异性基因表达实现的。

Song等[8]研究柚皮苷与骨质疏松症时血管之间的关系时发现，新血管形成与柚皮苷的摄入量及次数呈正相关，通过苏木精-伊红染色发现血管数有增加及血管变粗现象，另外在骨质疏松性骨折愈伤组织中发现VEGF和VEGFR-2的活性增加，从而推断柚皮苷能够通过调节骨质疏松症鼠的VEGF/VEGFR-2信号通路来激发血管再生，进而促进康复。Rong等[9]的研究也表明了柚皮苷能促进脊椎损伤后的血管内皮生长因子（VEGF）和脑衍生神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor BDNF）的表达。把柚皮苷整合到修复骨质疏松症用的纳米支架中，提高了支架的亲水性、薄度以及纤维的均一性，还能促进支架快速降解及能更好地发挥其功效[10]。Li[11]等把柚皮苷固定在壳聚糖底物上，在骨的修复中促进成骨蛋白的表达，如Ⅰ型胶原蛋白、骨唾液酸蛋白和骨钙蛋白。根据Smad1和Smad6磷酸化作用，固定在臭氧化的壳聚糖底物上的柚皮苷能够通过激活Smad受体和压制其抑制因子来激活成骨蛋白Smad的信号传导。

Wei等[12]发现人牙周膜干细胞的Bmi1基因与其永生性密切相关，Bmi1基因的超表达将改变细胞周期、细胞繁殖及功能性。柚皮苷提高人牙周膜干细胞的Bmi1基因表达，同时提高碱性磷酸酶、人类runt相关转录因子2（Runx2）和骨钙蛋白活性，促进矿物质结节形成。另外，柚皮苷还能激活调节细胞外蛋白激酶1/2[（ERK）1/2]。这些结果表明，柚皮苷至少是通过ERK 1/2细胞信号通路来促进牙周膜干细胞Bmi1基因在牙齿生成中的作用。

2　预防动脉粥样硬化

心血管疾病的发生可伴随高血压、冠状动脉疾病、心脏病和中风等发生。慢性氧化压力及炎症是引起心血管疾病的主要因素，而柚皮苷能清除自由基及抑制炎症反应中细胞传导信号中的激酶和磷酸二酯酶[13]。

柚皮苷通过降低肝脏ACAT（acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase，酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶）活性和下调血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和单核白细胞趋化蛋白-1（MCP-1）基因表达，对高胆固醇饲喂兔具有抗动脉粥样硬化作用[14]。体外细胞实验证明[12]，柚皮苷可以抑制溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine）对血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）致有丝分裂作用而抑制其增殖，而血管平滑肌细胞亚群是构成动脉粥样硬化的主要细胞成分之一，所以有预防动脉粥样硬化的效果[15]。

另外，杨颖等[16]也研究了柚皮苷对动脉粥样硬化大鼠主动脉过氧化物酶体增殖物激活受体-δ（peroxisome proliferator-activated receptorsδ，PPAR-δ）、内皮细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）表达水平的影响，结果表明经过柚皮苷处理后的大鼠主动脉中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的表达水平明显降低，且PPAR-δ基因表达升高和VCAM-1基因表达降低，这也说明柚皮苷有抗动脉粥样硬化的作用。

3　抗癌作用

近来由于糖复合物（如神经节苷脂）对癌细胞的恶性表型有抑制作用而被关注，因此，Yoshinaga等[17]为了证实柚皮苷在癌细胞增殖过程中的负调控作用开展了有关柚皮苷诱导糖复合物的改变及对细胞信号通路影响的研究。他们利用不同浓度的柚皮苷作用于人HeLa细胞和A549细胞，结果表明，神经节苷脂GM3能够显著的增加，NEU3唾液酸酶被抑制，与橙皮素和新橙皮苷相比，柚皮苷的抑制效果更明显。此外，柚皮苷还能抑制EGFR和ERK磷酸化水平。因NEU3唾液酸酶可作为癌症治疗的靶分子，现在已经有设计柚皮苷类似物来抑制该酶活性的初步研究[18]。

另外也有研究表明[19]，柚皮苷能抑制三阴性（ER-/PR-/HER2-）乳腺癌细胞的增殖，并能够改变细胞周期相关蛋白（如p21，细胞周期蛋白D1和E）表达水平及阻滞细胞周期处于G1期。Zeng等[20]也表明柚皮苷在NF-κB/COX-2/caspase-1通路中扮演关键作用而抑制HeLa 细胞增殖。柚皮苷也能通过抑制MAPKs-AP-1和IKKs-IκB-NF-κB信号通路从而抑制癌细胞A549中EGF诱导MUC5AC的分泌[21]。这些报道均体现柚皮苷能够降低EGFR磷酸化水平，但详细的抑制机制还需进一步阐明。

柚皮苷对结肠癌HT-29细胞系也有抑制作用，比色测定表明，0.7mM柚皮苷就能显著抑制HT-29细胞增殖[22]，同时也能抑制7，12-二甲基苯并[a]蒽诱导的雌鼠乳腺癌的生长，其作用机制主要是柚皮苷抑制了信号转导过程中的若干种激酶活性，如蛋白激酶C、酪氨酸激酶、PI 3-激酶或S6激酶，而且它还能作为拮抗剂与雌激素受体a（estrogen receptor a，ERa）相结合而限制 17 β-雌二醇（E2）激素促细胞增殖作用。

4　对糖尿病的缓解作用

柚皮苷能够通过抑制氧化压力（oxidative stress）和炎症反应来缓解糖尿病症状，虽然作用机制并没有完全了解。Zhang等[23]研究了柚皮苷对链脲霉素所诱导的糖尿病肾病和高糖诱导的足细胞的作用机制，结果表明它能通过缓解链脲霉素诱导的氧化压力、抑制高糖诱导的凋亡和降低活性氧水平来控制肾功能紊乱及受到伤害的程度，更重要的是柚皮苷能明显抑制氧化酶NOX4 mRNA水平及其蛋白质表达量。柚皮苷通过一种新型的抗氧化防御机制抵抗活性氧的生成来促进GSH合成和降低丙二醛（MDA）的水平[24]。周燕文等[25]在研究柚皮苷对实验性2型糖尿病（T2DM）大鼠的药理作用时也表明，它可以改善T2DM大鼠紊乱的糖代谢和脂质代谢，缓解胰岛素抵抗，增强机体抗氧化能力和保护肝脏。

Mahmoud等[26]研究表明在高脂肪喂养或链脲霉素诱导形成的2型糖尿病鼠中，柚皮苷可以通过衰减高血糖介导的氧化压力和促炎细胞因子产生从而起抗糖尿病作用。另外，Chen等[27]也表明在心脏细胞H9c2中，柚皮苷能够通过抑制氧化压力来保护高糖诱导的损伤，增加脲霉素诱导的糖尿病鼠中的血胰岛素水平来展现抗高血糖和抗氧化作用。这些研究均表明柚皮苷是通过抑制氧化压力和炎症反应来缓解糖尿病的器官损伤。

5　对砷中毒的解毒作用

在食品与水受到严重污染的情况下有可能引起砷中毒，砷中毒可导致严重的心血管危害。Adil等[28]用鼠实验来揭示柚皮苷在砷中毒所诱发的心脏毒副作用中所产生的效果及作用机制。柚皮苷能修复心肌衰竭，还能降低砷中毒诱发的心脏标记物（LDH、CK-MB、AST、ALT和ALP）的表达水平及改变脂质（total cholesterol、triglyceride、LDL、HDL和VLDL）代谢。在砷中毒后所引发的心脏氧化亚硝化应激的水平升高与钠泵活性的降低，在摄入柚皮苷后得到缓解。另外，柚皮苷还能增加线粒体酶（I-IV）的活性。砷中毒所诱发心脏的Nrf-2、HO-1、Smad-3和 TGF-b mRNA 基因表达改变、细胞凋亡和组织病理学畸变也能被柚皮苷修复或稳定。

6　抗氧化活性

柚皮苷的抗氧化作用主要与其对CAT、GSH-Px、SOD和TBARS的作用有关[29]。由于柚皮苷分子结构上有羟基，可与有害自由基反应变成较稳定的半醌式自由基起到抗氧化作用。Bacanli等[30]利用中国仓鼠纤维细胞（V79）分析了柚皮苷的抗氧化能力，结果表明柚皮苷的浓度在5～2000μM时能展现抗氧化活性，其半抑制浓度（IC50）为9026μM，各浓度的柚皮苷均不会对细胞产生毒副作用。另外，柚皮苷还能对过氧化氢（H2O2）诱导的人淋巴细胞染色体断裂与缺失以及DNA损伤有保护作用。

Kumar等[31]研究了柚皮苷对三硝基丙酸诱导小鼠的亨廷顿式样症的保护作用。结果表明，在三硝基丙酸诱导的亨廷顿式样症在柚皮苷作用后，其行为、氧化应激及线粒体酶复合物功能都得到改善。柚皮苷能保护过氧硝酸盐诱导的DNA氧化损伤，同时还能抑制一氧化氮合成酶及环氧合酶的表达，主要是通过清除自由基（ROS）和活性氮（RNS）来体现[9]。Ng等[32]研究发现，柚皮苷对小白鼠肾组织匀浆中的脂质过氧化有微弱的抑制作用，推测可能原因是柚皮苷分子中羟基数不多，抑制效果不明显。

柚皮苷还能降低胰脏β细胞HIV-1蛋白酶抑制剂相关联的氧化损伤和RIN-5F细胞凋亡。在HIV-1蛋白酶抑制剂处理过的细胞，再用柚皮苷作用，能显著降低脂质过氧化及增加超氧化物岐化酶活性、谷胱甘肽 （GSH）和ATP水平，另外还能降低caspase-3和 caspase-9 的活性[33]。

Ren等[34]研究了柚皮苷对皮肤受紫外线B伤害的保护作用，用柚皮苷处理过的比没有处理过的HaCaT 细胞的白细胞介素-1b （IL-1b）、白细胞介素-6 （IL-6），白细胞介素-8 （IL-8）和环氧酶2（COX-2）的表达降低，p38活性受到抑制。结果表明柚皮苷能通过抑制活性氧（ROS）产生、环氧酶2表达及较强的抗炎症反应，从而有效减少紫外线B损伤的角质细胞凋亡及皮肤细胞损伤，其中原因可能是柚皮苷抑制了丝裂原活化蛋白激酶/p38（MAPK/p38）的活性。

柚皮苷与金属离子形成配位化合物，从而增强其抗氧化能力[35]，其中柚皮苷-铁配合物（metal chelation）的抗氧化活性高于抗坏血酸，而柚皮苷-铜配合物对亚油酸过氧化反应表现出较大的促进作用。柚皮苷与铁盐或锌盐形成金属配合物后其抗氧化活性得到提高，不同柚皮苷的金属配合物具有不同的抗氧化活性。

7　抑制微生物活性

关于柚皮苷抗有害微生物的作用，已有一些研究。柚皮苷可以抑制青霉菌（Penicillium flavidorsum）生长半径（浓度8mM，抑制率为25%），显微观察发现其能够抑制青霉菌孢子的形成[36]。另外，也有报道[37]柑橘皮的类黄酮提取物（flavonoid extract of Pericarpium Citri Reticulatae，FEPCR），柚皮苷、橙皮苷、蜜橘黄酮、柑橘黄酮对六种菌（大肠杆菌、金黄色3葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌）具有抑制作用，其中FEPCR、橙皮苷抗菌作用较强，而蜜橘黄酮和柑橘黄酮抑菌作用较低。

8　其他作用及展望

柚皮苷被证实在HIV-1-enveloped蛋白gp120诱导的学习与记忆紊乱中发挥改善作用，它作用gp120喂养的鼠一段时间后，鼠的逃避潜伏期和目标平台误差均有显著下降。另外，能显著降低gp120处理过的鼠海马体中的P2X7、P65及P2X7 mRNA的表达水平，同时还能降低海马体中的BzATP激活电流[38]。

Jang等[39]研究柚皮苷对患有癫痫的红藻氨酸小鼠模型的作用机制，结果表明在红藻氨酸损害的海马体中，柚皮苷能减少癫痫活动、自噬性压力以及神经炎症反应，这是由于柚皮苷能够显著减少红藻氨酸（KA）诱导的颗粒细胞分散和哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）。另外，柚皮苷还能通过增加过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、对氧磷酶（PON）以及其他的一些抗氧化剂酶来增强免疫系统功能从而保护组织和内脏。

Han等[40]研究了柚皮苷对脑损伤的神经保护作用，其发现柚皮苷能通过减弱氧化压力及凋亡来缓解早期脑损伤（包括蛛网膜下出血、神经功能缺失、脑水肿、血脑屏障的完整性），还能通过抑制MAPK信号通路的活性来减少氧化损伤及凋亡。

还有研究表明其在人髓核细胞退化引起的椎间盘源性腰痛方面有保护作用[41]，20μg/ml的柚皮苷就能有效抑制人髓核细胞增殖，还能抑制TNF-α和提升 BMP-2、胶原蛋白Ⅱ（collagen Ⅱ）及聚糖（aggrecan）的蛋白表达水平，另外它还能增加含聚糖（aggrecan）和Sox6在内的盘矩阵基因（discmatrix genes）活性以及降低MMP3的表达。

对柚皮苷在体内部分器官中代谢分析可以推断其发挥功效的分子机制[1]。在雄性SD（Sprague-Dawley）鼠按照2次/d、每次210mg/kg，连续喂养8d后，用葡糖醛酸酶和硫酸酯酶对肝脏、肾脏、心脏、脾脏和脑组织水解后，用高效液相进行分析检测各器官中柚皮苷的存在形式及含量差异，结果表明这些器官中均不能检测到柚皮苷的完整分子，肝脏中含有柚皮苷的硫酸盐复合物最多，其后依次是脾脏、心脏、脑和肾脏，这表明柚皮苷在体内是以硫酸盐的形式发挥功效的。

柚皮苷还具有脱敏和抗过敏、活血解痉、改善局部微循环和营养供给的功能，对促进药物排泄、解除链霉素对第8对脑神经的损害、缓解链霉素的毒副作用有独特疗效[1]，在降血脂、镇静、抗氧化、抗肿瘤、抗真菌、抗动脉粥样硬化等方面具有较强的生物活性[42]，另外，现有研究表明在食品方面，柚皮苷经过氢化处理之后可以作为新型甜味剂添加到食品中，并具有一定的保健功能[14]。

因柚皮苷在亲脂介质中的溶解度低和稳定性差使其使用应用范围受限，Zhang等[43]用柚皮苷与棕榈酸通过酰化作用生成柚皮苷棕榈酸酯，使得柚皮苷的亲油性增强，从而提高了其抗氧化、抗菌及抗肿瘤作用[44]。由于溶菌酶在药物的运输中具有重要作用，通过柚皮苷棕榈酸酯与溶菌酶的相互作用发现它能够通过静态猝灭来猝灭溶菌酶的荧光，但并不会影响溶菌酶的结构与作用，范德华力与氢键在柚皮苷棕榈酸酯与溶菌酶结合物稳定性中起到重要作用，这对柚皮苷将在食品健康、化妆品及医药行业的潜在广泛利用提供依据。

综上所述，随着生物活性广度和深度的持续进展，使用方式不断发现和优化，柚皮苷生物活性的分子机制将会得到全面阐明，相关的医药制剂或食品添加剂等也会在不久问世。

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