雷珠单抗的临床应用进展

朱红雨， 连治国，甘一迪，杨仲璠⋆，徐明波，童 玥

（1. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 210009；2.北京双鹭药业股份有限公司北京市重组蛋白及其长效制剂工程技术研究中心，北京 100049）

年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration，AMD）是一种因年龄增长导致的黄斑功能退行性疾病。AMD患者多为年龄在50岁以上的中老年人。此病可造成中心视力不可逆下降，进而可严重影响患者的生活质量。根据脉络膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）是否出现，可将AMD分为干性AMD（萎缩型AMD，在晚期以脉络膜毛细血管萎缩为特征）和湿性AMD（渗出型或新生血管型AMD，在晚期以CNV为特征）[1]。其中，湿性AMD患者较易发生视力受损。

临床上主要通过抑制CNV的发生对湿性AMD患者进行治疗。抑制CNV发生的方法包括激光光凝法、经瞳孔温热疗法及光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）。此类疗法可通过激光照射产生的热量燃烧血管，或利用在激光照射下光敏剂释放的活性氧杀伤新生血管壁，以封闭新生血管[2]。PDT疗法能够选择性阻塞病理性新生血管，而对神经视网膜和脉络膜不造成伤害，因此，目前临床上在对经典型CNV患者进行治疗时经常采用此疗法。然而，PDT是以维持患者的有效视力为目标的疗法，仅能够针对脉络膜浅表面的血管进行治疗，对深藏于脉络膜组织中的血管无效，且采用PDT疗法对湿性AMD患者进行治疗后其病情的复发率较高[3]。

阻断CNV的药物疗法主要是通过抑制血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）- 血管内皮生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信号通路的激活而实现的。在应用此疗法对湿性AMD患者进行治疗时，可将拮抗VEGF或VEGFR的药物经玻璃体注射并输注至病变部位而发挥药效，所用的药物包括派加替尼钠、贝伐单抗（标签外用药，其原本的适应证为转移性结肠癌肿瘤）、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等。其中，雷珠单抗因具有可显著改善视力的作用，迅速取代了派加替尼钠及PDT，成为治疗湿性AMD的首选药物。使用雷珠单抗治疗湿性AMD的成本昂贵，因此临床人员积极探索了不同的雷珠单抗给药方案，PDT联合雷珠单抗给药方案及个体化用药方案等。本文对雷珠单抗给药方案的发展、PDT联合雷珠单抗治疗AMD的可行性、基于不同患者在应用雷珠单抗进行治疗时出现的不同症状与响应时间等因素考虑的个体化治疗方案以及关于此药的临床应用效果与临床试验效果的差异等方面进行综述。

1 雷珠单抗简介

雷珠单抗是诺适得（Lucentis）的活性成分，最早由基因泰克开发。此药为分子量48kDa的Fab片段，包括可降低免疫原性的非结合性人源化片段及鼠高亲和力抗原决定簇两部分[4]。雷珠单抗可通过阻断VEGF与受体的结合以抑制眼部血管的形成，进而可延缓黄斑变性的恶化。

在最初进行雷珠单抗的研发设计时，Ferrara[5]等人考虑到了诸多的因素，其中最主要的因素为：1）雷珠单抗的给药途径。采用既定的给药途径后，此药应仅抑制病变区域血管的生成而不影响本底水平VEGF的活性，并尽可能地减少系统暴露，以降低这种VEGF抑制剂导致全身性不良反应的几率。因此，最终选择玻璃体腔注射作为此药的给药途径。2）雷珠单抗的药物分子。（1）在经玻璃体注射雷珠单抗后，患者发生眼部感染的几率较高。因此，雷珠单抗具有的药物分子应能使其被用于高浓度的单剂量给药，并应具有很强的VEGF抑制活性。（2）研究表明，在视网膜和脉络膜之间存在一个特定的屏障。雷珠单抗的药物分子应符合一定的大小，以确保其能够穿透此屏障，并到达病变区域中。然而，脉络膜和血液之间能进行物质交换，所以雷珠单抗应具有较短的半衰期，以保障在从病变区域进入血液循环后能够尽快被人体代谢而避免发生系统暴露。因此，最终选择了片段Fab来作为雷珠单抗的分子形式。实际上，雷珠单抗和贝伐单抗的Fab片段（Fab-12）均是对鼠源单抗muMAb A4.6.1进行噬箘体展示和氨基酸定点突变而获得的。尽管雷珠单抗少了一半的结合位点，其与VEGF的结合活性却更高。而且，Fab片段不会导致Fc引起的补体介导或存在细胞依赖的细胞毒效应。高浓度的单剂量给药、与VEGF的高结合活性、在人体内代谢快等特点保证了雷珠单抗能充分抑制VEGF而不会对局部的视网膜血管乃至周身血管造成影响。雷珠单抗的血药浓度为其眼部浓度的1/90000，远在其能抑制VEGF生理活性的IC50浓度之下[6]。

在两项试验MARINA[7]和ANCHOR[8]中均证实，在采用每个月一次的给药方案下，0.3 mg以及0.5 mg两个剂量组的受试者（包括主要经典型CNV患者、次要经典型CNV患者及隐匿型CNV患者），在两年的观察期内其视力下降≤15个字母的比率高于假注射空白组受试者及PDT对照组受试者，且在两年期内其未发生严重的不良反应。因此，雷珠单抗于2006年被FDA批准用于AMD的治疗，之后其适应证不断增加，逐渐被用于治疗视网膜静脉阻塞、糖尿病性黄斑水肿等疾病[6]。除了维持原本视力以外，在为隐匿型和经典型CNV患者应用雷珠单抗进行治疗后，一部分患者的视力还得到了改善。雷珠单抗所导致的不良反应（如眼内压升高、炎症反应等）多为可控的、与注射操作不当相关的，而与其药理作用无关，且较少引起严重的不良反应[7-8]。HORIZON[9]及SEVEN-UP[10]考察了参与MARINA、ANCHOR、FOCUS的受试者在接受两年的治疗后在4年[9]及7～8年[10]内其用药的有效性和安全性，结果显示，患者在从常规给药转变为低频给药时均出现了一定程度的视力下降，且在接受长时间的治疗后其仍有一定的几率发生视力下降。

雷珠单抗对AMD的改善作用主要包括提升视力、减少黄斑下的积液及降低中央视网膜的厚度。目前，国际上推荐的雷珠单抗给药方案为：0.5 mg/次，1次/月，持续用药2年，或1次/月，持续用药3个月，然后依据每个月对患者病情进行监测的结果进行按需给药[6]。雷珠单抗的价格过高且用药频繁，可使患者在用药期间承受巨大的经济负担。而且，AMD患者在长期使用雷珠单抗进行治疗时其用药的安全性尚不明确。2011年，雷珠单抗被引入中国市场，其规格为10 mg/ml×0.2 ml。2017年，该药被纳入国家医保目录，其价格为5700元/支。目前，我国内只有北京诺华制药有限公司在代理销售雷珠单抗，无国内药企的相关产品被引入市场。

2 雷珠单抗新治疗方案的摸索

Rosenfeld等在一项PrONTO[11]研究中为40例AMD患者使用雷珠单抗进行治疗，治疗方案是：在前3个月，每月为患者注射一次雷珠单抗。此后，对患者进行定期的光学相干断层扫描（Optical coherence tomography，OCT）监测。若发现患者视网膜的厚度增加至少100 μm、其视力下降至少5个字母、出现新的视网膜下积液、CNV及视网膜瘢痕，即对患者再次进行治疗。经过一年的随访发现，这些患者在进行前3个月的治疗后其视力获得改善，在第12个月其视力未明显下降，在其患眼中，有50%的患眼仅接受过3次的治疗就获得了理想的效果。该研究中雷珠单抗的给药方案与ANCHOR和MARINA研究中雷珠单抗给药方案取得的临床效果很接近。在PrONTO研究中，受试者在第一年平均注射了5.6次的雷珠单抗，此后每年平均注射此药4.3次[11-12]。尽管涉及的样本量很小，但这项研究中按需给药的方案在之后很多次研究中被广泛使用，也被称为PRN（Pro re nata）方案，且成为在英国通用的雷珠单抗给药方案[13]。

为AMD患者采用雷珠单抗的PRN方案进行治疗，能否取得与常规给药方案（每个月给药一次，持续用药2年）相似的疗效，其关键在于对患者进行3个月的连续给药后必须对其病情进行严密的监测。与PrONTO研究不同的是，在HORZION[9]和SAILOR[14]研究中没有对患者的病情每月进行监测。在进行PIER研究的第一年[15-16]直接为患者采取每季一次的给药方案。在EXCITE[17]研究中尽管对患者的病情每个月进行了一次OCT监测，却没有根据监测情况对其进行再治疗，而是直接为其采取每季一次的给药方案。与PrONTO研究相比，这几项研究中患者获得的疗效均较差。而HARBOR[18-19]、SUSTAIN[20]等采用光谱OCT技术对患者的病情进行监测，并根据监测结果对其进行相应的治疗，因此PRN[18-20]组患者取得了理想的疗效（接近于常规给药方案的疗效）。此外，对比SUSTAIN及PrONTO两项研究中对患者进行再治疗的标准可以发现，在PrONTO研究中更严格的再治疗指标也使得其PRN方案的疗效更好（更接近常规给药方案的疗效）。当然，这种疗效上的差异也与SUSTAIN研究中受试群体基线更高的视网膜厚度有关。

在PRN方案中，为患者使用雷珠单抗进行两次治疗的间隔时间若太长会出现疗效较差（不如常规给药方案的疗效）的情况，且每月对患者的病情进行监测可增加其治疗成本。如何确定合适的雷珠单抗给药间隔时间和对患者进行随访的周期，以保障对其进行抗VEGF治疗的长期疗效并能长期监测其用药的安全性，开始受到研究人员的关注，治疗-延伸方案（Treat and extend，T&E方案）[21,22]就是基于这样的考虑提出的，并成为美国最通用的雷珠单抗给药方案[23]。

T&E方案涉及OCT监测周期“以两周为单位”的弹性变化情况[21]，也就是说，如果在当前监测周期未观察到患者有血管渗漏等不良情况，则下个监测周期的时间增加两周，依次类推；若在当前监测周期观察到患者存在血管渗漏等不良情况，则下个监测周期的时间减少两周。Nadim Rayess[22]等验证了在实施PRN方案的基础上采用T&E方案可降低对患者病情进行监测的次数且获得相似的疗效。尽管与单纯采用PRN方案相比，在实施PRN方案的基础上采用T&E方案为患者注射雷珠单抗的次数较多，但与常规的每月给药方案相比其用药次数更少，且能取得相似的疗效。Freund等建议，应对AMD患者进行综合荧光血管造影和OCT检测，以根据检测结果判定其新生血管组织相对于视网膜层的位置、对抗VEGF治疗的敏感程度及发展趋势，进而决定为其使用PRN方案还是T&E方案[23]。目前的临床研究已经证实，采用T&E方案治疗AMD能取得与其他给药方案相当的疗效[24]。

3 PDT联合雷珠单抗治疗方案的探索

PDT联合雷珠单抗治疗方案的优势在于，PDT疗法可作用于AMD患者的血管，而雷珠单抗可作用于VEGF分子。此外，雷珠单抗能拮抗对患者实施PDT造成的VEGF表达上调。联用PDT与雷珠单抗治疗AMD能发挥额外作用或协同作用，有可能减少患者的治疗次数，降低治疗成本[3,25]。

在FOCUS研究[26,27]中，研究人员对比分析了PDT联合雷珠单抗疗法与单纯的PDT疗法在治疗主要经典型CNV方面的安全性和有效性。在该研究中，在为患者注射雷珠单抗或假注射此药的前7天对其实施PDT，此后每3个月对其进行一次荧光血管造影检查，在判断其发生血管渗漏的情况后决定是否对其进行再次治疗。经2年的随访发现，与采用PDT疗法进行治疗的患者相比，采用联合疗法进行治疗的患者在平均视力、病变特征及接受PDT再治疗的次数等方面均有明显的优势。这一研究结果与ANCHOR研究的结果相符合。在FOCUS研究中未设置雷珠单抗对照组，因此不能判断对患者进行PDT联合雷珠单抗治疗的效果是否优于为其单用雷珠单抗进行治疗的效果以及能否减少为其使用雷珠单抗进行治疗的次数。而PROTECT研究[28]证实，为主要经典型和隐匿型CNV患者在同一天施行PDT和注射雷珠单抗注射液，可避免为其施行PDT后间隔7天再给药（FOCUS研究中推荐的给药方案）而引起的炎症反应。一项涉及15例患者的小型试验[29]及MONT BLANC研究[25]也证实，在同一天对CNV患者（包括主要经典型CNV患者、近经典型CNV患者和隐匿性CNV患者）施行PDT联合雷珠单抗治疗安全有效，且可迅速改善患者的视力[29]。

以上的研究结果证实，与单纯应用雷珠单抗相比，采用PDT与雷珠单抗联合疗法具有非劣效性，但上述研究的缺点在于所涉及的样本量过小。目前，临床上仍需开展大样本的随机对照研究来确定此联合疗法的有效性、安全性以及这种疗法能否为患者带来明显胜于单用雷珠单抗进行治疗的效果[3,25,28]。此外，能否更有针对性地对更适合的群体施行PDT与雷珠单抗联合疗法及如何优化对患者施行PDT再治疗的标准[25]，也值得我们继续进行摸索。

4 其他的治疗方案探索

4.1 基于经济考虑的治疗方案

成本效用分析已经成为临床上指导用药的标准之一，其目的在于利用有限的医疗资源使患者获得的疗效最大化。成本效用分析以质量调整寿命年（Quality-adjusted life year，QALY） 和 成 本 -效 益 比（Incremental costeffectiveness ratio，ICER）为主要的参照指标。Luis Javier及其同事指出[30]，在西班牙每年愿意支付费用为€30000/QALY的情况下，在治疗AMD方面PDT疗法是唯一能够满足两年时间线处于该基线之下的治疗方式，而在终生时间线上有74%的患者能够满足，其余26%的患者更适合应用雷珠单抗进行治疗。在应用雷珠单抗治疗AMD方面，当使用每月一次的给药方案时其成本效用不如PDT疗法；当使用PRN方案时其成本效用与PDT疗法相当，然而其疗效却不如按月给药的方案。

4.2 个体化治疗方案

综合多项临床试验的结果可以判断，即使选用相似的受试者入选标准，不同的试验所取得的结果也未必相同，而在同一试验中患者的表现也有好响应、差响应以及不响应的区别[31-32]。不同的患者在年龄、病变特征、病变持续时间、基线视力等方面的差异将影响为其应用雷珠单抗进行治疗的响应情况[31-32]。实际上，对患者使用雷珠单抗进行治疗的过程中常会出现天花板效应和地板效应。天花板效应是指基线眼部特征（如视力水平、黄斑下积液情况）都表现良好的患者群体，在接受治疗时会出现更大的视力下降幅度、更小的视力提升幅度或更晚的治疗响应时间[9,13,25,31,33-35]。地板效应则反之。值得一提的是，基线视力过好或过差都可伴随着非常高的ICER，前者是因为天花板效应，后者则是因为治疗的难度加大[30]。这间接强调了对AMD患者的病情进行早期诊断和干预的重要性[15,16,34]。当然，CATT研究组[34]也指出，此类的早期预测指标不能作为决定对哪些群体进行治疗而不对哪些群体进行治疗的指标，毕竟所有的群体都可在使用雷珠单抗进行治疗后获得视力的改善。相反，这样的指标可以用于患者和医生对预期治疗结果的调整，或用于定义临床试验的受试者入选指标，以期产生更好的治疗效果。

此外，在对患者使用雷珠单抗进行治疗的过程中还可出现早期响应和晚期响应。早期响应者被定义为相对于基线水平在治疗3个月内视力提升≥15个字母的患者。晚期响应者被定义为在治疗3个月内其视力提升＜15个字母，而到进行治疗的第12个月其视力才提高到15个字母 的 患 者[36]。 在 ANCHOR、MARINA、PIER、SAILOR、HARBOR等研究纳入的患者中均存在一定比例的晚期响应者[33,36]。Hariprasad[36]指出，PIER和SAILOR研究中晚期响应者的比例少于CATT以及HARBOR试验中该类患者的比例。这说明，PIER和SAILOR研究缺乏相关的对再治疗方案进行评估的指标，导致部分患者治疗不足。这一情况说明了采取持续治疗方案对于不敏感患者群体的必要性。晚期响应者的存在使对抗VEGF治疗方案的评价复杂化。也就是说，在没有能够区分早期响应者和晚期响应者的指标之前，医生需要花费更长的时间进行观察，以判断为患者群体使用的雷珠单抗治疗方案造成其疗效差异的原因是否是其响应程度的不同造成的，进而才能决定是继续对其进行治疗或更改用药方案[33]。此外，为患者使用雷珠单抗进行治疗后，其发生解剖学方面的改变往往早于其视力的改变[35]，RCOphths原则指出，医生需要对使用雷珠单抗的患者视力功能和解剖学的改变同时进行监测并加以综合评价，才能做出临床决定[37]。

4.3 临床实践与临床研究之间的差异

不少研究[13,38]报道了在临床上使用雷珠单抗的实际效果不如对此药进行临床试验时取得的效果，同时也指出以logMAR的变化情况（代替其视力的变化情况）判定患者视力的维持情况似乎显得更加合理。临床试验的受试者往往符合一定的入选标准，其平均身体情况优于现实的患者群体，因此在接受临床试验后其平均视力情况更好，其不良反应的发生率和死亡率均更低[13]。而在为现实中的患者群体选用雷珠单抗治疗方案时往往有着更宽的入选标准，在其接受治疗时有着更明显的天花板效应和地板效应，其出现的弱响应也更多[38-39]。此外，现实患者群体治疗次数和随访监测次数的减少[13]、在随访过程中对其病情监测手段的灵敏度与充分性不足[38]等因素也与为其应用雷珠单抗进行治疗的效果更差有关。此外，在临床试验中未能监测到的不良反应在现实跟踪中很有可能被监测到，因此现实患者群体常见不良反应的发生率或许会高于临床试验中的受试者。Mark[39]等发现，FRB-MARINA群体对于应用雷珠单抗进行治疗的响应情况接近于MARINA群体，而FRBALL群体的相关响应情况不如这两个群体。这一情况也说明了现实患者群体和临床试验受检者的不匹配。

5 结语

用雷珠单抗治疗AMD的效果确切，这已经是不争的事实。但此疗法昂贵的治疗成本及因患者的个体差异而造成疗效不均一的报道，证实了采用新的治疗方案及对患者群体进行全面的分析以实现个性化治疗的必要性。

在对使用雷珠单抗进行治疗的患者发生解剖结构变化和视力变化的情况进行严格监测的前提下，为其实施PRN方案能取得接近于每月给药方案的疗效。然而就目前已获得的研究成果来看，与采用PRN方案相比，采用雷珠单抗每月给药方案对患者进行治疗的临床效果更好。在多项试验中，将AMD患者使用雷珠单抗的方案从每月给药方案转变为PRN方案时其均会出现一定的视力下降[15,18-20]。临床使用者需要对疗效和成本进行权衡分析，以决定为患者具体采取哪种方案进行治疗。对再治疗标准的优化也许能让现有的PRN方案取得更接近每月给药方案的疗效，这一方法也适用于改善PDT联合雷珠单抗治疗方案。如何在保证疗效的情况下，降低对用药者进行病情监测的次数也值得我们加以探索[18]。此外，现实患者群体和临床试验受检者使用雷珠单抗进行治疗效果的差异不容忽视，临床试验中受试者出现的不良反应将在现实患者群体中被放大，因此我们仍需要更多关于长期应用雷珠单抗安全性的研究数据。

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