血栓前状态及血小板聚集率与冠心病危险因素的相关性分析

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CCSPS研究表明：首发症状是心肌梗死或猝死的冠心病病人，应强调一级预防；另一部分表现为长期慢性心绞痛的冠心病病人应坚持采取二级预防，以保持病情的长期稳定[1]。由于先天和后天因素的影响，某些人群的机体处于促静脉或动脉血栓形成甚至发生血栓栓塞事件的高凝状态，将此阶段的临床现象称为血栓前状态[2]。在血栓形成前，血管内皮细胞、血小板、凝血状态、纤溶系统、炎症反应及微循环等多种因素异常均是形成高凝状态的条件[3-4]，其中血小板是促成高凝状态形成的关键。血小板聚集、黏附等功能在冠状动脉粥样斑块破裂导致的急性心肌缺血和急性冠脉综合征中发挥重要作用，同时血小板聚集和黏附导致冠状动脉微循环的阻塞和损伤[5]，微循环障碍加速动脉粥样硬化病变的进展，因此从血小板聚集率和微循环两方面筛查冠心病血栓前状态。冠心病是可防可控性疾病，通过识别冠心病血栓前状态，针对性干预相关危险因素，对防止血栓事件的发生具有重要临床意义。本研究纳入冠心病血栓前状态和冠心病非血栓前状态病人，分析血栓前状态、血小板聚集率与冠心病危险因素的相关性。

1　资料与方法

1.1研究对象选择中国中医科学院西苑医院心内科病房2012年1月—2017年1月收治的符合冠心病心绞痛西医诊断标准的稳定型心绞痛病人，即冠状动脉至少一支主要分支管腔直径狭窄≥50%且心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在数周内无显著变化[6]。通过甲襞微循环和血小板聚集率筛查进行分组：血小板聚集检测率>65%且甲襞微循环检测重度异常者为冠心病血栓前状态组，共纳入50例；血小板聚集检测率≤65%且甲襞微循环检测正常或轻度异常者为冠心病非血栓前状态组，共纳入65例。所有受试者知情，且自愿签署知情同意书。排除标准：①近1个月内有感染、发热、创伤、烧伤、手术史；②近1个月内合并急性期脑卒中；③活动性风湿免疫性疾病；④活动性结核病；⑤恶性肿瘤；⑥肝硬化、肾衰或脏器移植病人。

1.2临床资料采集对研究对象进行病史和血液生化检查，包括性别、年龄、身高、体重、吸烟、饮酒情况，既往病史(高血压、糖尿病、高脂血症)，根据身高和体重计算体重指数(BMI)，比较总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)。高血压诊断采用美国JNC-Ⅶ指南标准[7]：连续两次静息状态下收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg，或有明确高血压病史。2型糖尿病诊断采用美国糖尿病协会标准[8]：空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h静脉血糖≥11.1 mmol/L。吸烟指每天至少吸烟1支，且连续吸烟至少1年，现在仍吸烟或入选本研究戒烟时间不足半年。饮酒指每周饮酒≥2次，且饮酒量每次≥50 mL。

1.3血小板聚集率测定采用比浊法测定，检测血小板聚集率。首先于室温下将枸橼酸钠抗凝血(1∶9)以900r/min离心10min，制备富血小板血浆(PRP)，3 000 r/min离心10 min，制备贫血小板血浆(PPP)。将制备好的PRP和PPP按比例混合，使用血小板聚集仪调透光度在4 000左右，测定由二磷酸腺苷(ADP，终浓度4 mmol/L)诱导的血小板聚集率，结果用聚集百分率表示。采用北京利普生血小板聚集仪型号LBY-NJ4。

1.4甲襞微循环检测采用HD-WX-10型微循环显微仪和微循环图像处理系统(徐州宏达医疗设备有限公司)，在受试者手指甲襞表面滴上液状石蜡后，在高倍镜(×50)下观察微循环管袢的形态、流态及半周状态。检测者依据田氏加权积分法，统计甲襞微循环各项积分和总积分，根据总积分值进行微循环障碍评判，分为4类(正常或大致正常，轻度异常，中度异常和重度异常)。

2　结　果

2.1两组病人临床资料比较冠心病血栓前状态组TC、TG、hs-CRP水平高于冠心病非血栓前状态组，差异有统计学意义(P<0.05)。冠心病血栓前状态组BMI和血糖(GLU)等指标水平略高于非血栓前状态组，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。传统危险因素比较，冠心病血栓前状态组高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等冠心病危险因素的比例略高于冠心病非血栓前状态组，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2血栓前状态及血小板聚集率与冠心病危险因素的相关性分析二分类Logistic回归分析结果显示(见表2)，两组TC和hs-CRP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，是血栓前状态的影响因素，其余各项比较差异均无统计学意义(P>0.05)。血小板聚集率与各临床参数的双变量相关分析(见表3)显示：TC、TG、LDL-C、hs-CRP与血小板聚集率具有明显相关性(P<0.05)，hs-CRP与血小板聚集率只在冠心病血栓前状态组有相关性(P<0.05)，在冠心病非血栓前状态组无相关性(P>0.05)。

表1　冠心病血栓前状态组与冠心病非血栓前状态组临床资料比较

表2　多因素Logistic回归分析

表3　临床参数与血小板聚集率的双变量相关分析

3　讨　论

冠心病是可防可控性疾病，有研究显示，通过改变生活方式和恰当的药物治疗，可使心肌梗死的发病危险降低80%[9]，冠心病病人血栓前状态的识别与有效干预对减少心血管事件的发生具有重要临床意义。动脉粥样硬化斑块不稳定是动脉血栓形成的主要病理基础，血小板在破溃斑块的黏附聚集及动脉血栓形成过程中发挥“扳机”作用，血小板聚集率可较好地反映血小板的活化程度，而血小板的聚集活化促进冠心病的发生、发展[10]。因此，探讨血栓前状态的危险因素和临床特点及冠心病血栓前状态病人血小板聚集率与危险因素的相关性具有重要的临床意义。

冠心病稳定型心绞痛病人血栓前状态的危险因素和临床特点分析显示，冠心病血栓前状态病人TC、TG水平较非血栓前状态升高。INTERHEART研究评估的所有危险因素异常，血脂异常是导致心肌梗死发生的主要因素[9]，流行病学和队列研究证实血清TC、TG水平增加，可能增加缺血性心血管病的发病危险[11-12]。既往研究与本研究结果基本一致。作为血管炎症标志物的hs-CRP在冠心病血栓前状态组明显升高，hs-CRP作为冠心病的一种危险因子，早期证实对于临床冠心病病理过程分析具有积极意义，且对冠心病病人再发心血管事件具有预测价值[13]。因此，TC、TG、hs-CRP水平对冠心病血栓前状态具有一定诊断价值。糖尿病、高血压、血脂异常、吸烟、饮酒等属于冠心病的传统危险因素[14-15]，本研究结果显示冠心病血栓前状态组冠心病传统危险因素比例较非血栓前状态组升高，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，考虑主要与本研究纳入的两组病人同属冠心病有关。血小板聚集率与冠心病危险因素的相关性结果显示，TC、TG、LDL-C、hs-CRP与血小板聚集率具有明显相关性。前期研究证明，高血脂是促进血小板活化的主要因素之一[16]，高TC血症引起血小板聚集反应增强，血浆TC、TG、LDL-C高水平具有促凝作用，导致血液呈高凝状态[17]。分析结果提示血脂异常在促进血小板激活中发挥重要作用，降低血脂对减少血小板活化具有重要作用，临床工作者需要在药物治疗及介入过程中充分重视冠心病病人的降脂治疗，以降低病人血小板的活化程度。最新欧洲心脏病学年会在“对急性心肌梗死的诊断与治疗的新指南”强调冠心病病人降脂治疗的重要性，指出他汀类等降脂药物必须用、尽早用、长期用。

本研究结果发现，hs-CRP与血小板聚集率具有相关性，且hs-CRP与血小板聚集率只在冠心病血栓前状态组具有相关性，在冠心病非血栓前状态组无相关性，进一步证实血小板聚集率的高低与血浆hs-CRP水平之间的密切相关性。有研究显示，冠心病病人体内炎症反应与血小板活化状态存在紧密关联，两者共同影响冠心病的严重程度和稳定状态[18]。血小板和炎症之间的相互作用是动脉血栓形成的关键，血小板是炎症介质的来源，炎症的触发加速血小板活化[19-20]。因此，炎症-血小板-血栓网络的平衡与冠心病心血管病事件发生及血栓前状态的调控密切相关。

动脉粥样硬化作为冠心病的主要病理基础，是动脉血管壁的慢性炎症过程[21]。hs-CRP作为慢性炎症标志物，对冠心病病人具有一定预测价值[13]。“合理应用抗血小板药物是改善冠心病病人预后的重要措施”已得到专家的共识[22]，且有研究证实口服阿司匹林的抗血小板治疗可明显降低心血管事件[23]。目前抗炎治疗和抗血小板治疗的理念和临床实践未得到明确认知和共识。hs-CRP与血小板聚集率的相关性结果提示抗血小板同时进行有利于延缓动脉粥样硬化的形成和发展。抗感染治疗是未来预防心血管事件的重要方法，早期给予冠心病病人抗炎治疗，对冠状动脉内皮功能有益。同时进行抗血小板和抗炎治疗同时进行可有效控制急性冠脉综合征的发生发展，使病人在二级预防治疗中获益更大，对预防冠心病心血管事件具有重要意义。

影响血小板活化的因素较多，本研究分析冠心病血栓前状态病人的相关影响因素，进一步明确冠心病病人，尤其是对高危病人，尽早对血栓前状态时期的冠心病病人进行预防性治疗，对减少心血管事件的发生和改善病人的生活质量具有重要临床意义。本研究尚存在一些不足之处：总样本量有限，导致分析结果出现假阴性结果的可能，需要进一步研究，其他观察指标与血小板聚集率的相关性也需要扩大样本量进行进一步统计分析。

1.2 患者分组及处理 将患者随机分为低剂量组(n=21)和标准剂量组(n=19)，分别接受阿替普酶0.6 mg/kg(最大60 mg)、0.9 mg/kg(最大90 mg)静脉溶栓治疗。两组患者年龄，性别，血压，发病至溶栓时间，血小板计数、血糖、尿酸、血脂、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、国际标准化比值、血浆纤维蛋白原水平，高血压、糖尿病、既往脑梗死、房颤发病率，以及基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分差异均无统计学意义，具有可比性(表1)。

参考文献：

[1] Li JJ，Lu ZL，Kou WR，et al.Impact of longterm Xuezhikang therapy on cardiovascular events in high risk patients with nonspecific，preexisting abnormal liver tests： a posthoc analysis from Chinese Coronary Secondary Prevention Study (CCSPS)[J].Int J Cardiol，2012，154(3)：362-365.

[2] Mark YC，Felicita A，Richard CB.Hypercoagulable states in cardiovascular disease[J].Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine，2008，118(22)：2286-2297.

[3] Luo KQ，Feng XW，Xu BC，et al.Association between arterial stiffness and risk of coronary artery disease[J].Pak J Med Sci，2014，30(6)：1314-1318.

[4] 陈宁，李玉东，杨守忠，等.射频消融术对血栓前状态的影响及丹红注射液防治作用的临床研究[J].中国中西医结合杂志，2014，34(7)：879-880.

[5] Massberg S，Schulz C，Gawaz M.Role of platelets in the pathophysiology of acute coronary syndrome[J].Semin Vasc Med，2003，3(2)：147-162.

[6] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编委会.慢性稳定性心绞痛诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35(3)：195-206.

[7] Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.Seventh report of the Joint National Committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure[J].Hypertension，2003，42：1206-1252.

[8] Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care，2003，26(suppl1)：S5-S20.

[9] Teo KK，Ounpuu S，Hawken S，et al.Tobacco use and risk of myocardial infarction in 52 countries in the INTERHEART study：a case control study[J].Lancet，2006，369(9563)：647-658.

[10]潘平，韩谷鸣.冠心病患者血小板、内皮细胞功能测定的临床意义[J].放射免疫学杂志，1991(1)：29.

[11]血脂康调整血脂对冠心病二级预防研究协作组.中国冠心病二级预防研究[J].中华心血管病杂志，2004，32(2)：109-115.

[12]高阅春，何继强，姜腾勇，等.冠心病患者冠状动脉病变严重程度与冠心病危险因素的相关分析[J].中国循环杂志，2012，27(3)：178-181.

[13]Gambion R.C-reactive protein-undervalued，underutilized[J].Clin Chem，1997，43(11)：2017-2018.

[14]王薇，赵冬，刘静，等.中国35～64岁人群心血管病危险因素与发病危险预测模型的前瞻性研究[J].中华心血管病杂志，2003，31(12)：902-908.

[15]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心血管病预防指南[J].中华心血管病杂志，2011，39(1)：3-22.

[16]王志军，柯元南，李海涛，等.高脂血症促进大鼠血小板活化[J].基础医学与临床，2009，29(11)：1219-1220.

[17]沈涛，白怀，刘秉文.实验性高三酰甘油血症大鼠凝血和纤溶指标的变化[J].中国动脉硬化杂志，2002，10(3)：199.

[18]齐新，刘克强，王敏，等.冠心病患者血小板聚集功能与炎症因子关系的研究[J].中国循环杂志，2009，24(3)：178-181.

[19]Davì G，Patrono C.Platelet activation and atherothrombosis[J].N Engl J Med，2007，357(24)：2482-2494.

[20]Matusik P，Guzik B，Weber C，et al.Do we know enough about the immune pathogenesis of acute coronary syndromes to improve clinical practice?[J].Thromb Haemost，2012，108(3)：443-456.

[21]Libby P，Tabas I，Fredman G，et al.Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes[J].Circ Res，2014，114(12)：1867-1879.

[22]中国老年学学会心脑血管病专业委员会，中国康复医学会心脑血管病专业委员会.稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志，2016，44(2)：104-111.

[23]Ridker PM，Cushman M，Stampfer MJ，et al.Inflammation，aspirin，and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men[J].N Engl J Med，1997，337(6)：973-979.