81例短期初次使用苯二氮䓬类药物的撤药观察

叶安红，游佳，王群英，谭友果

（自贡市精神卫生中心，四川省自贡市643000）

1 对象与方法

1.1 对象

收集自贡市精神卫生中心心身疾病科2014年12月至2017年6月收治的初诊初治广泛性焦虑障碍(符合ICD-10诊断标准)患者。入组标准：①经2-3周短期住院治疗，采用个别心理动力学+松驰训练+重复经颅磁刺激(rTMS) +SSRIs+BZDs的治疗方案，基本达到临床痊愈(出院前HAMA＜7分)或显著有效(住院期间HAMA减分率超过50%)；②出院后经过2-3周减量BZDs，BZDs用量为0.5mg睡前；③撤药前HAMA评分无焦虑；④整个诊治过程仅使用一种BZDs，即氯硝西泮或劳拉西泮。排除标准：①其他精神疾病病史或共病其他精神障碍；②既往使用BZDs史；③饮酒嗜好或其他精神活性物质使用史；④严重躯体疾病；⑤住院期间查性腺、甲状腺等激素水平异常者。

根据使用BZDs不同分为氯硝西泮组40人和劳拉西泮组41人，年龄21-44岁，其中男性33例，女性47例。两组各基线情况见表1。

除最高日用量安定等效剂量在氯硝西泮组显著高于劳拉西泮组外，其他在性别、住院日、入院时焦虑抑郁评分、撤药前焦虑评分等两组均无统计学差异。

1.2 方法

1.2.1 患者培训与知情同意

研究前对所有受试者进行培训并签署知情同意。培训内容包括：BZDs撤药健康知识、撤药症状的识别与应对处理、撤药症状的非药物缓解技巧、不能忍受撤药重新使用BZDs的时机与方法、《撤药信息记录表》的填写等等。受试者在接受培训后均自愿参加研究，愿意承担因突然撤去BZDs可能出现的风险。受试者均自备适量BZDs药物，在确实不能忍受撤药症状时服用以保障安全。

1.2.2 研究工具和使用

表1 两组基线情况比较

主要使用研究工具包括自编《撤药信息记录表》（含HAMA-14）。自编《撤药信息记录表》包括人口学资料、BZDs种类、使用BZDS时间(初始使用至撤药的天数)、最大BZDs剂量、所使用SSRIs种类和最大剂量、撤药后症状及严重程度、有无撤药症状及是否因撤药症状恢复使用BZDs等。其中，撤药后焦虑反应及严重程度均参照HAMA-14项的条目及评分等级，以HAMA评分总分超过14分或任一条目评分≥3分定为有撤药症状。

1.2.3 研究过程

所有受试者出院后经过2-3周自行减量BZDs过程，研究入组时BZDs使用量均为0.5mg/日。在患者自觉焦虑缓解满意且愿意尝试BZDs撤药时开始停止服用BZDS，并记录《撤药信息记录表》。

1.3 统计方法

使用SPSS 11.5统计软件，描述性统计分析撤药症状的发生率及症状分布情况，用独立样本t检验或χ2检验比较两组患者在撤药症状的发生率、出现时间、巅峰时间、持续时间、严重程度、主要撤药症状、BZDs再使用率等方面的差异。使用χ2检验和独立样本t检验比较两组基线情况、撤药前后HAMA评分、各条目得分、撤药症状发生率、BZDs再使用率（即撤药失败率）；配对t检验比较各条目间得分差异。P＜0.05为差异具有统计学意义，*为P＜0.05，**为P＜0.01。

2 结果

2.1 脱落情况：81名受试者均完成研究，未出现脱落。

2.2 撤药前后对比

表2 撤药前后HAMA得分比较

撤药后HAMA总分大于撤药前，差异具有统计学意义。HAMA总分大于14分共23例，占28.40%；单项超过3分共14例；去重后共28例，撤药症状发生率为 34.57% （27/81）。

撤药后HAMA得分最高的前五个条目分别为失眠、害怕、焦虑心境、紧张、感觉焦虑，共占总分的48.72%。

2.3 两组撤药过程中各项指标的比较

撤药过程中，氯硝西泮组在HAMA总分、精神焦虑评分、“害怕”、“失眠”等条目评分，均高于劳拉西泮组，差异具有统计学意义。在撤药症状发生率和撤药失败率方面，氯硝西泮组均比劳拉西泮组高，但差异均无统计学意义(P值分别为0.064和0.084)。其他条目得分均是氯硝西泮组高于劳拉西泮组，但差异均无统计学意义。

表3 两组HAMA得分及各条目得分情况

2.3 撤药后HAMA各条目得分占比

从HAMA各条目得分情况看，氯硝西泮组得分最高的五个条目分别为失眠、害怕、紧张、焦虑心境、感觉性焦虑，得分占总分的48.74%；而劳拉西泮组分别为：失眠、焦虑心境、感觉性焦虑、紧张和害怕，得分占总分的50.95%。配对t检验显示，无论是在劳拉西泮组还是氯硝西泮组，精神焦虑得分均高于躯体焦虑得分，差异具有统计学意义(P均小于0.01)。

表4 精神焦虑与躯体焦虑严重程度的比较（使用配对t检验）

3 讨论

本研究结果显示，初诊初治广泛性焦虑患者在短期连续使用BZDs药物4-6周后在一个相对较小的剂量骤然撤药，氯硝西泮和劳拉西泮两组均出现焦虑反应，撤药后HAMA＞14分占24.80%，出现撤药症状占34.57%，这与既往研究相仿[6]。撤药后的焦虑症状以精神焦虑为主，其得分显著高于躯体焦虑得分，无论是氯硝西泮组还是劳拉西泮组均呈相同结果。几乎所有文献均推荐使用BZDs应短期使用，然而究竟多“短”并不明确。本研究提示4-6周的使用还不够短，与小于4周的用药推荐基本吻合[7]。BZDs合用SSRIs时，焦虑症状的缓解是BZDs的作用还是SSRIs的作用分不清楚，BZDs的抗焦虑作用是否顺利被SSRIs替代也不明确。

氯硝西泮和劳拉西泮为两种明显不同的BZDs，前者半衰期长效价高，后者半衰期相对短效价低[8]。研究结果显示氯硝西泮组的焦虑得分高于劳拉西泮组，这意味着使用氯硝西泮的患者比使用劳拉西泮的患者在撤药中将承受更多焦虑症状，给撤药带来困难。这与早近较多文献[9]认为短效BZDs较易产生依赖和戒断似乎不同；不过，从撤药症状发生率看，二者差异无统计学意义，这也与最近研究的比较一致[5]。

综上所述，即便在较低剂量撤药，短期连续使用BZDs后都存在撤药的困难；而SSRI与BZD联用这种临床常用做法也并不可取。纵然有人认为对BZDs存在偏见[10]，本研究认为对BZDs的使用仍应谨慎。尽量缩短使用时间，或按需使用而不是长期医嘱连续使用可能是更优方案；选择相对短效和低亲和力的BZDs，以及早期停药等，对于预防BZDs减少戒断和药物依赖可能有益。

4 未来研究方向

本研究存在以下不足：连续使用BZDs4-6周后撤药，出现的焦虑反应属于焦虑症状的反跳还是戒断症状并不明确，影响撤药后焦虑反应的数字模型，如与效价、半衰期、焦虑反应高潮时间、用药时间以及个性心理特征、心理状态等因素的关系尚未揭示明确。若有条件，未来可考虑增加血药浓度监测、BZDs用药健康教育、纳入差异更大的BZDs类型，以及更严密的观察过程等，可能有助于建立BZDs药物的成瘾模型。

【参考文献】

[1] 司天梅.5-HT1A受体部分激动剂与焦虑障碍:焦虑障碍药物治疗研究进展[J].中华精神科杂志,2016,49(5):341-343.

[4]沈渔邨. 精神病学[M].5版.北京:人民卫生出版社. 2009.923.

[5] Malcolm Lader, Andri Kyriacou. Withdrawing Benzodiazepines in Patients With Anxiety Disorders[J]. Current Psychiatry Reports , 2016 , 18 (1) :1-8

[7] Soyka M. Treatment of Benzodiazepine Dependence. N Engl J Med 2017;376:1147-1157

[8]Preskorn SH. A Way of Conceptualizing Benzodiazepines to Guide Clinical Use[J]. J Psychiatr Pract. 2015 Nov;21(6):436-41.

[9] Sarah T. Melton, Chronic Benzodiazepine Pharmacotherapy: How Difficult to Discontinue?. Medscape Pharmacists ＞ Ask the Pharmacists, June 03, 2016

[10] Starcevic V, Brakoulias V, Viswasam K, et al. Inconsistent Portrayal of Medication Dependence, Withdrawal and Discontinuation Symptoms in Treatment Guidelines for Anxiety Disorders[J]. Psychotherapy and Psychosomatics, 2015, 84(6): 379-380.