奥卡西平用于成人癫痫发作治疗中血药浓度 疗效及安全性分析

朱培霞 易成文 周 翠 范军朝

1)信阳市中医院药剂科，河南 信阳 464003 2)信阳市中心医院，河南 信阳 464003 3)河南大学第一附属医院麻醉科，河南 开封 475000

近年来流行病学发现，我国癫痫年发病率为28.8/10万，其中约400万患者尚未得到正规治疗[1]。本研究分析奥卡西平治疗成人癫痫时MHD血药浓度、用药剂量、疗效及不良反应间的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料选取信阳市中医院2014-02—2016-12符合相关标准，且使用OXC治疗的成人癫痫患者92例。男43例，女49例；年龄18～76(37.21±16.41)岁；体质量(65.95±12.35)kg，身高(171.0±8.21)cm；癫痫发作率(9.11±9.25)次/3个月；全面性发作51例，部分性发作41例。脑电图正常13例，无痫样放电但有电脑度轻度至中度异常9例，有多棘慢波、尖慢、尖波70例；经头颅MR或CT检查，颞叶动静脉畸形1例，左顶蛛网膜囊肿1例，额叶软化灶1例，颞叶内侧神经纤维瘤1例，岛叶软化灶1例，脑梗死1例，左侧海马变性2例。

1.2纳入及诊断标准纳入标准[2]：1 a至少发作1次；年龄>18岁；均接受头颅MR或CT检查以及1次以上脑电图检查；完成随访；签署知情同意书。排除标准[3-4]：合并肝、肾、心等器官疾病；头颅肿瘤；假性发作；正在服用避孕药、单胺氧化酶抑制剂等对OXC有影响的药物；哺乳期及妊娠期妇女。癫痫发作分类参考1981年国际抗癫痫联盟制定的相关标准[5]，部分性发作包括复杂部分性发作(CPS)、简单部分性发作(PS)和简单部分性发作继发全面性发作。全面性发作包括失张力发作、失神发作、肌阵挛性发作(MS)、痉挛性发作、强制性发作和强直阵挛发作(GTCS)。

1.3方法

1.3.1 给药方法：均给予OXC治疗，2次/d，初始剂量150 mg/次，治疗14 d后增加到300 mg/次，2次/d，之后根据疗效调节剂量，不超过120 mg/d，当血药浓度达标但治疗无效时应添加其他抗癫痫药物。

1.3.2 血药浓度检测：将50 mL体积分数10%的甲酸水溶液与0.5 mL精密吸取肝素抗凝含药血浆混合，加入50 mL 6-甲氧基水杨酸中混匀，将3 mL乙酸乙酯加入后提取，涡旋3 min后以4 ℃、4 000 r/min离心10 min。取上清液滴入试管，经真空浓缩仪挥干，取200 mL乙腈与水按比例30：70的流动相复溶，涡旋3 min后离心10 min，条件同上，取上清液滴入样瓶，取20 mL上清液检测并分析血药浓度。

1.3.3 不良反应：对症状轻微者(轻度)无需处理，可带自行缓解；对不良反应明显者应减缓OXC剂量上调速度，行对症治疗；对症状突出且患者不耐受者应减少用药或暂时停药，给予对症处理。

1.3.4 分组研究方法：根据疗效分为控制组、显效组、有效组、无效组，统计发生率，计算各组MHD平均血药浓度。MHD治疗癫痫发作的有效血药浓度参考2005年《中国药典·临床用药须知》[6]推荐的10～35 μm/mL，目前院内参考值为12～35 μg/mL，将12 μg/mL作为有效血药浓度，分为有效血药浓度组和非有效血药浓度，对比2组治疗效果。给药剂量与MHD血药浓度的相关性，MHD血药浓度值=0.275×给药剂量+6.86。

1.4观察指标记录不良反应及各不良反应下用药剂量、MHD血药浓度变化。根据中华医学会组织的首届全国癫痫病学术会议中推出的癫痫4级疗效判定标准进行疗效评估[7]：(1)控制：控制率100%，无临床发作；(2)显效：控制率75%～99%，临床发作明显减少；(3)有效：控制率50%～74%，临床发作减少；(4)无效：控制率≤49%，临床发作减少。有效率=(显效+有效+控制)/总例数×100%。

2 结果

2.1不同疗效下MHD血药浓度对比MHD血药浓度以控制组(12.02±3.93)最高，其次为显效组(11.02±3.24)、有效组(8.23±2.47)和无效组(6.72±1.92)。差异有统计学意义(F=12.96，P<0.05)。

2.2非有效血药浓度窗口与有效血药浓度窗口组疗效对比有效窗口组总有效率较非有效窗口组高(P<0.05)。见表1。

2.3药物浓度与剂量回归模型关系分析OXC剂量300～1200 mg/d，稳态条件下药物浓度与剂量呈正相关(r=0.814 0，P=0.032)。

2.4不良反应与用药剂量、MHD血药浓度的关系不同不良反应平均血药浓度差异有统计学意义(P<0.05)；所有不良反应均出现在用药初期以及增加剂量过程中，待剂量稳定后不良反应逐渐消失。15例发生不良反应患者中9例(60.00%)血药浓度≥15 μg/mL，6例(40.00%)血药浓度<15 μg/mL(χ2=7.96，P=0.004 8)。见表2。

表1 不同MHD血药浓度组治疗总有效率对比 [n(%)]

表2 不良反应与用药剂量、MHD血药浓度分析

3 讨论

3.1癫痫患者数据库建立及血药浓度监测的意义目前我国各大医院门诊病理、出院总结等重要资料是患者保管，患者保管不当导致的诊疗信息遗漏给院内对癫痫患者的管理以及癫痫研究带来困难[8]。建立癫痫数据库能准确快速获取并储存癫痫患者诊疗经过的信息，使患者管理更加规范化，避免研究中大量病例脱落[9]。监测血浆中药物代谢产物既能及时发现药代动力学的个体差异引起药效学，又能间接反应患者耐药性和依从性，对药物治疗疾病疗效和不良反应研究意有深远意义[10]。

3.2 MHD血药浓度与疗效本研究提示，在35 μg/mL MHD血药浓度以下，MHD血药浓度越高可能疗效越好。进一步对比分析发现，奥卡西平具有显著抗癫痫作用，效果达到有效治疗窗口时具有较理想的疗效。OXC抗癫痫的途径是OXC在肝脏内还原为有药理活性的MHD，经血脑屏障后发挥电压依赖性钠通道阻断作用，稳定兴奋的神经细胞膜，对神经元的持续高频放电有效抑制，并使突触传递的兴奋减少[11]。然而目前一部分研究与本研究结论不同，李霞等[12]研究发现，在难治性癫痫中单独使用或联合使用OXC后，不同疗效组血药浓度无显著差异。考虑可能是该研究纳入的对象为难治性癫痫，而本研究以成年人为研究对象，并无难治行癫痫患者。此外，一些儿童癫痫研究发现，有效治疗窗与非有效治疗窗组总有效率差异无统计学意义[13]。与本研究结果的差异可能是因儿童有效治疗窗不同，即使较低的血药浓度也能发挥良好效果。本研究采用的治疗有效窗是根据我国成人癫痫普遍推荐剂量范围设定，建立治疗成人癫痫时维持有效窗药浓度水平以提高疗效。

3.3 MHD血药浓度与疗效本研究发现，OXC剂量300～1200 mg/d时，稳态条件下药物浓度与剂量呈正相关。即在该用药剂量范围内，剂量增加会是血药浓度提高。但该规律在儿童、老年患者、孕妇患者、肝肾损害等患者中是否适应还需进一步研究，考虑该类患者个体差异大，应加强血药浓度检测，并依次为依据优化患者个体治疗方案，使患者在长期治疗中受益[14]。此外，联合用药可能因为药物浓度的药代动力学变化，对OXC血药浓度影响小。

3.4血药浓度与不良反应分析本研究提示，超过有效窗口后增加剂量可增加不良反应。王锋等[15]研究报道，不良反应多在增加剂量时出现，并不严重，经对症处理或暂停增加剂量可自行消失，血药浓度稳定后不再出现不良反应。提示在增加剂量中加强血药浓度监测很有必要。

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