吡唑醚菌酯合成研究进展

张　凯 ，范龙涛 ，彭效明 ，居瑞军 ，晁建平 *，刘书延 ，徐焕文 ，刘力磊

（1.北京石油化工学院，北京　102617；2.河北三农生物农药工程技术研究中心，石家庄　050000）

吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）又名唑菌胺酯，由德国巴斯夫公司2001年首先在德国、英国、法国上市。其化学名称：N-[2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基](N-甲氧基)氨基甲酸甲酯。其化学结构式如图1所示。吡唑醚菌酯属于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，其广谱、高效、低毒，对非靶标生物安全，对环境友好。自吡唑醚菌酯上市销售以来，市场份额快速上升[1]。其2014年全球销售额达峰值10亿美元，2015年全球销售额达8.5亿美元，在甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中位列第二。目前，吡唑醚菌酯单剂及众多复配制剂已在全球80多个国家100多种作物上进行了登记，其应用范围在稳步扩大[2]。

图1　吡唑醚菌酯结构式

吡唑醚菌酯的主要剂型有：水分散粒剂、悬乳剂、乳油、悬浮剂、悬浮种衣剂等。其还可以制成油悬浮剂、粉剂、膏剂和可湿性粉剂等剂型[3-4]。巴斯夫欧洲公司在中国已经推出了10个吡唑醚菌酯产品，单剂产品包括250 g/L乳油、18%悬浮种衣剂、9%微囊悬浮剂，复配制剂配伍品种包括灭菌唑、烯酰吗啉、氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、甲基硫菌灵、氟环唑、代森联等[5]。

吡唑醚菌酯在拉丁美洲、北美自由贸易区、欧洲、亚洲等全球主要市场销售，2016年亚洲市场仅占其全球市场的5.5%。其在中国的市场尚未得到有效开发，从目前国内吡唑醚菌酯的使用来看，其主要用于果蔬，在大田作物上应用较少[6]。因此，只要合理开发使用，吡唑醚菌酯在中国仍存在较大的增长空间。

1　吡唑醚菌酯的合成

已有不少期刊和专利介绍了吡唑醚菌酯的合成方法，综合比较吡唑醚菌酯的合成方法，将其归纳为以下2条合成路线。

1.1　合成路线1

合成路线1见图2。

图2　吡唑醚菌酯合成路线1

该工艺路线以邻硝基甲苯为起始原料，经溴化得到邻硝基苄基溴（中间体1）；中间体1与中间体1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑（中间体2）发生醚化反应，所得中间体2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯（中间体3）还原得相应的羟胺（中间体4），中间体4再与氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯经N-羧基化、O-甲基化反应得到吡唑醚菌酯[7]。中间体3、中间体4是此合成工艺的重要中间体，是该工艺工业化的关键[8]。

对于2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，李艳芳等[9]以邻硝基苄基溴和1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑为原料，在碱性水溶液和有机溶剂组成的混合液中进行反应，产物中间体3因在混合液中溶解度小而析出，直接过滤、洗涤、烘干处理，无需重结晶。该方法反应时间短，后处理简单，反应收率在91.3%以上，易于工业化生产。巴斯夫公司在其申请的专利中介绍，在非质子溶剂存在下，邻硝基甲苯溴化得到邻硝基苄基溴，不经分离，在碱存在下与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑反应制备2-[(N-4-氯苯基-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[10]。制备过程中，通过优化投料比来抑制副产物的生成，该方法取得了良好的效果，所得中间体纯度较高。其中，溴化反应收率为58.1%，醚化反应收率为85.6%。

兰世林[11]按照此路线对吡唑醚菌酯的合成工艺进行了探索研究，通过改进实验条件，减少有机溶剂使用种类，缩短反应时间，使得该路线生产成本略有下降。以邻硝基甲苯计，所得产物吡唑醚菌酯总收率达到46.2%。

陶贤鉴等[12]对此路线中的关键步骤溴化、还原反应进行深入研究。通过降低转化率，提高选择性的方法，减少溴化步骤副产物，溴化反应收率为85.0%；在还原反应中，向2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的DMF溶液中加入少量亚磷酸三乙酯及非晶体催化剂Ni-Ce-P，并通入氢气，有效减少还原副产物的生成，还原反应收率为92.4%。吡唑醚菌酯的质量分数大于95.0%，以反应原料对氯苯肼计，反应总收率大于48%。经过工艺改进，提高了产品品质，工艺操作简便顺畅，且生产成本有所降低，可用于工业化生产。

张永臣[13]对该合成路线各个反应步骤的不同合成条件进行了比较分析，并对反应的一些影响因素进行了实验研究，对关键步骤溴化、还原进行了优化。溴化反应以NBS为溴化剂，溴化收率为60.4%；还原反应以Pt/C为催化剂，还原收率为92.5%。吡唑醚菌酯总收率为49.4%（以邻硝基甲苯计），质量分数大于97%。

徐平平[14]也对吡唑醚菌酯合成路线中关键步骤溴化及还原反应进行研究。在溴化反应中，采用双氧水/溴化氢为反应体系较采用四氯化碳/NBS体系溴化效果好，成本低，且毒性小；还原反应以丙酮为溶剂，采用锌粉/氯化铵还原，反应成本相对较低，且安全，溶剂可以回收利用。

张斌斌[15]在其论文中对该路线中溴化、还原工艺进行优化。以氯苯做溶剂，偶氮二异丁腈为引发剂，双氧水/溴化氢为溴化体系进行溴化，反应收率达57.8%；还原反应以异丙醇为溶剂，N2保护下，在锌粉/氯化铵体系中反应20 h，还原反应收率约83.0%。

巴斯夫公司报道了吡唑醚菌酯制备过程中的硝基还原反应。将硝基化合物悬浮或溶于甲基叔丁基醚中，向其中加入负载于氧化铝的钌催化剂（质量分数5%），15℃时，水合肼还原硝基化合物成相应羟胺[16]；专利CN103415508B中催化体系变换为5%Rh/C催化剂（含水量59%），溶剂为甲基叔丁基醚，还原剂为水合肼。室温反应2 h后，经柱分离得到中间体4，质量分数为99.2%[17]。虽然这2种方法的羟胺收率均较高，但钌、铑催化剂本身价格昂贵，产物分离需采用柱色谱工艺，难以工业化。

1.2　合成路线2

合成路线2见图3。

图3　吡唑醚菌酯合成路线2

该工艺路线先将邻硝基甲苯还原成邻甲基苯基羟胺（5），再与氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯经N-羧基化、O-甲基化反应得到N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯（7），然后进行苯环侧链溴化得中间体8，最后与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑醚化得到吡唑醚菌酯。

该路线的特点是先还原后溴化。邻硝基甲苯中的硝基在微酸性条件下（如在NH4Cl溶液中），可以还原得到邻甲基苯基羟胺。采用锌粉进行的还原反应收率较低，三废多，后处理比较麻烦；高压加氢还原对设备要求较高；采用铂碳加氢还原，催化剂价格昂贵，生产成本较高，催化剂容易失活。因此，还原反应是本工艺路线的关键步骤。

李仲英等[18]以乙醇为溶剂，在30℃条件下，采用Zn/NH4Cl还原体系于氮气保护下进行硝基还原反应，还原收率达60.8%。

洪湖等[19]在李仲英研究基础上对还原反应投料比及滴加方式进行优化。为避免还原产物的损失，采用二氯乙烷萃取羟胺，萃取液干燥后直接进行后续反应，得到较羟胺稳定的N-羟基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯（6），2步反应收率达71%，质量分数为98%。

陈明明[20]通过实验优化了该路线中关键步骤还原反应、溴化反应。还原反应以无水乙醇为溶剂，锌粉/氯化铵为还原体系，通过调整物料配比、滴加速度等，使得所制邻甲基苯基羟胺质量分数达91.2%。邻甲基苯基羟胺不经分离纯化，直接与氯甲酸甲酯反应，2步收率80.6%；溴化反应中，N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯、NaBrO3、NaHSO3三者物质的量之比为1∶1∶1，引发剂选用偶氮二异丁腈，在温度为60℃时反应3 h，溴化产物（中间体8）液相色谱归一质量分数为87.9%。该合成路线总收率为47.8%，质量分数大于99.5%。

李清[21]也对该工艺中还原、溴化反应进行优化改进。还原反应以水合肼为还原剂，在氮气保护下，于0～5℃反应6.0 h，得邻甲基苯基羟胺。还原反应最佳物料配比：n（甲苯）∶n（镍粉）∶n（水合肼）=1.0∶0.4∶2.0。溴化反应选用NBS为溴化剂，以CCl4为溶剂，N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯、NBS、过氧化苯甲酰三者物质的量之比为1.00∶1.02∶0.50。溴化反应收率为87.3%。合成路线2总收率大于56.7%。

王陈敏[22]采用该合成路线，以邻硝基甲苯和1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑为原料合成吡唑醚菌酯，并对其中关键步骤进行研究讨论。还原反应采用锌/氯化铵体系，通过适当降低邻硝基甲苯转化率，以提高邻甲基苯基羟胺（中间体5）的选择性。由于羟胺不稳定，还原反应所得粗品直接进行下一步反应。2步反应收率为76.0%。对于溴化反应，通过优化投料比，来达到提高收率及产物品质的目的。实验证明，当N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯与NBS物质的量之比为1∶1～1∶1.2时，溴化收率可达90.0%。吡唑醚菌酯的总收率为62.0%（以邻硝基甲苯计）。

黄金祥等[23]以锌粉为还原剂，以合金微纳米粉体作为催化剂进行硝基还原，控制温度为55～65℃，加入少量正丙胺以提高羟胺的选择性。

2　结论

对比吡唑醚菌酯的2条合成路线，可以看出，路线1先溴化再与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑进行醚化，即先构建2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，再进行硝基还原等来实现目标产物的合成。在这一合成工艺中，由于过早引入了价格相对昂贵的1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑，使得工艺总成本有所提高，降低了其竞争力。而合成路线2则先构建吡唑醚菌酯分子中邻二取代苯基结构单元，然后再与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑进行醚化反应制备吡唑醚菌酯。该路线总成本较路线1要经济一些，更具有竞争力，也更有利于工业化生产。在工艺路线2中，综合考虑还原、溴化反应和总收率，王陈敏的研究工艺较好。路线1、路线2中部分反应的原理尽管类似，但原料却有所不同，反应结果也会存在差异。最终合成路线的选择，取决于开发者对反应工艺的研究及其所选择的实际工艺综合成本。

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