咖啡抑癌作用的研究进展

马玮乐，葛　声

(上海交通大学附属第六人民医院，上海　200233)

咖啡，是经咖啡豆烘培制作出来的饮料，是世界三大饮品之一。根据株形高低，咖啡可分为4类[1]：小粒种咖啡、中粒种咖啡、大粒种咖啡和埃塞尔萨种咖啡，(也称为高种咖啡[2])，生产栽培最多的是小粒种咖啡和中粒种咖啡，其中小粒种咖啡约占栽培面积的80%。目前，咖啡主要以研磨冲泡的方式制成大众休闲饮料，在全球许多国家普遍流行。随着咖啡的盛行，它对身体健康的影响也受到越来越多的关注，尤其是与癌症的关系。本文结合流行病学证据和临床试验研究对咖啡中较为重要的化合物及其对癌症的影响进行综述。

1　咖啡的成分及其抑癌机制

咖啡化学成分含量会因不同产地、不同海拔高度、不同地理环境及不同品种存在差异[3]。本文咖啡的数据来自于对分布流行最多的小颗粒咖啡生豆的非挥发性主要成分分析，各类重要成分如表1所示。

1.1　咖啡因

咖啡因约占咖啡豆含量的0.6%～1.5%，除了具有兴奋中枢系统、改善认知等作用外，其抗癌作用越来越被熟知。体外研究[5-7]显示，咖啡因防紫外线破坏的作用机制很可能是由于在紫外线诱导的皮肤癌全面发展之前的前癌阶段ATR(共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关酶)被抑制。咖啡因抑制了ATR，反过来促进了DNA受损的细胞的死亡。KawasumiM[8]等对ATR相关基因改造的小鼠与普通小鼠进行紫外线照射进一步发现，咖啡因能够降低ATR的活性从而预防某些皮肤癌。

1.2　绿原酸

绿原酸是一种重要的生物活性物质，咖啡中含量约2%。邓良等[9]认为，绿原酸可以通过抑制活化酶发挥抑制致癌物质物黄曲霉素B1和苯并[a]-芘的变异原性；还可以通过降低致癌物质的利用率及其在肝脏中的运输来达到防癌、抗癌的效果。Federica Pellati[10]的研究表明，绿原酸对大肠癌、肝癌等具有显著的抑制作用，被认为是癌症的有效化学防护剂。

表1　小粒种咖啡生豆非挥发性的主要成分[4]

1.3　双萜

双萜既属于萜类化合物，又属于酯类化合物，包括咖啡醇与咖啡豆醇。流行病学研究发现，饮用咖啡对结肠癌有抑制作用。动物实验[11]证实了咖啡对癌症的具有预防效果。咖啡醇和咖啡豆醇所产生的广泛生化效果均可降低一些致癌物质的作用效果，包括多环芳烃(有机材料燃烧所产生的一类化学物质)、黄曲霉毒素B1(一种毒枝菌素)和其他物质。

2　咖啡抑癌作用的人群研究

2.1　消化系统

2.1.1肝癌Krasimira A[12]的一项前瞻性巢式病例对照研究，对125名肝癌患者及250名非肝癌患者进行观察研究(中位观察时间为7.9年)，结果显示，摄入咖啡可以降低肝细胞癌的发病风险：1杯/天(定义1杯咖啡的量为150mL)的RR值为0.87(95%CI：0.77，0.98)；和2杯/天相比，4杯/天的RR值为0.25(95%CI：0.11，0.62；P=0.006)。此项研究还发现，咖啡的摄入量与C肽成正相关，与IL-6、GLDH、ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶、总胆红素及AFP呈负相关，推测咖啡通过保护肝功能发挥降低肝细胞癌的发病风险。一项前瞻性队列研究中，162 022名参与者在18年间，患有肝细胞癌者有451例。对其摄入咖啡情况进行研究发现，和不喝咖啡者比较，每日摄入1杯咖啡者降低13%(RR=0.87；95%CI：0.67，1.11)肝细胞癌发病风险，每日摄入2～3杯咖啡者降低38%(RR=0.62；95%CI：0.46，0.84)肝细胞癌发病风险，每日摄入4杯咖啡者降低41%(RR=0.59；95%CI：0.35，0.99)肝细胞癌发病风险[13]；Liu H[14]研究了9项队列研究，结果显示，高剂量的摄入咖啡可以降低肝细胞癌的发病风险。和不喝咖啡的人相比，每日摄入3杯者的HR为0.73(95%CI：0.53，0.99；P≤0.000 1)，女性比男性显著(P=0.07).每日摄入3杯咖啡的男性，可以降低肝细胞癌的发病风险(HR，0.93；95%CI∶0.63，1.37)，而每日摄入3杯咖啡的女性，则可降低54%的肝细胞癌发病风险(HR，0.46；95%CI∶0.26，0.81)，与含有咖啡因较低的咖啡相比，含有高咖啡因的咖啡这种关联更显著。摄入咖啡与肝内胆管癌并无关系。

2.1.2胃癌一项Meta分析对9项前瞻性队列研究进行分析，包括了12 508名参与者与3 027名胃癌患者。将“很少喝咖啡者”定义为“每天不喝咖啡、从来不喝咖啡及每天喝咖啡少于1杯或者131mL”，剩下的定义为“经常喝咖啡者”，结果发现，经常喝咖啡者与不经常喝咖啡者比较，胃癌的HR为1.05(95% CI，0.88～1.25)，且有显著的异质性(P=0.000)[15]。在剂量分析中显示，咖啡剂量与患胃癌风险之间并无联系；Xie F[16]的Meta分析研究了12项前瞻性的队列研究，研究显示，摄入咖啡(高剂量与低剂量相比)与胃癌的发病风险并无联系(RR=1.12，95%CI=0.93～1.36)，其中一项美国的研究显示高剂量摄入咖啡显著增加了胃癌的发病风险，是因为没有均衡吸烟的因素[17]。一项对63 254名新加坡籍华人的队列研究[18]表明，每日摄入咖啡者(含咖啡因)与不摄入咖啡者相比较，在女性人群中，胃癌的发病风险明显降低(HR，0.63；95%CI：0.46，0.87)，在男性人群中没有明显变化；Zeng SB[19]关于咖啡剂量与胃癌风险的队列研究显示，咖啡摄入量与胃癌风险没有关系。

2.1.3大肠癌Guercio B J[20]研究了953例经过6个月化疗的大肠癌Ⅲ期患者，对其饮食进行研究发现，高剂量摄入咖啡可以降低大肠癌Ⅲ期患者的复发率及死亡率。和不喝咖啡的患者相比，每日摄入咖啡≥4杯患者的复发或者风险的HR为0.58(P=0.02)，增加富含咖啡因的咖啡摄入，可以使复发或死亡风险降得更低。日本的一项队列研究[21]表示，增加咖啡的摄入量可以显著增加男性大肠癌的发病风险(P=0.03)，然而并未发现咖啡与女性大肠癌发病风险存在相关性。

2.1.4胰腺癌一项前瞻性队列研究[22]显示，无论是低咖啡因咖啡，富含咖啡因咖啡或者普通咖啡，均未发现其与胰腺癌有关联。与每日不喝咖啡的人相比，每日摄入<1杯、1杯、2～3杯、4～5杯、≥6杯的胰腺癌发病风险均未有差异(P=0.46)。

2.2　泌尿生殖系统

2.2.1膀胱癌一项回顾性流行病学研究显示[23]，国际癌症研究所的17项研究发现，咖啡饮用者膀胱癌的RR适度增加，另7项研究显示咖啡摄入与膀胱癌无关联；2项美国的队列研究发现，摄入高剂量咖啡者与不喝咖啡者比较，膀胱癌的RR未显著增加；在一项荷兰的研究[24]中，对491例男性及78例女性患者进行食物调查问卷研究，持续观察6年后发现，男性的咖啡摄入量与膀胱癌风险呈正相关，而与女性膀胱癌发病率呈负相关，且有很明确的剂量关系。每日摄入1杯咖啡，男性膀胱癌患者RR值为1.04(95% CI，1.00～1.09)，女性RR值为0.83 (95% CI，0.72～0.96)；Geoffroy-Perez B等[25]的研究包括了实验组(膀胱癌患者，n=765)和对照组(n=765)，结果表明，摄入咖啡增加了男性患膀胱癌风险，OR值为1.4 (95% CI，0.9～2.1)，而摄入咖啡与女性膀胱癌发病风险成负相关，OR值为0.7 (95% CI，0.3～2.0)。

2.2.2子宫内膜癌Zhou Q[26]等的一篇Meta分析显示，摄入咖啡会降低子宫内膜癌的发病风险，尤其是与低咖啡因咖啡相比，富含咖啡因的咖啡降低子宫内膜癌风险的作用更显著。GavrilyukO[27]的前瞻性研究对97 926名挪威女性进行了观察，结果表明，每日摄入≥8杯咖啡的女性，其子宫内膜癌的发病风险会显著降低(HR=0.52，95% CI∶0.43，0.79)。

2.2.3前列腺癌一项剂量反应性的Meta分析[28]包括了3项病例对照研究和5篇队列研究，结果显示，摄入咖啡与前列腺发病风险呈负相关。每日摄入≥3杯咖啡，可以降低低分化、高分化、局部及晚期的前列腺发病风险，尤其是晚期前列腺癌症(RR=0.89 95%CI：0.82，0.97)。

2.3　其他系统

2.3.1恶性黑色素瘤Liu J[29]等研究了2项病例对照研究和5项队列研究，结果显示，摄入含有咖啡因的咖啡可以对恶性黑色素瘤起到化学预防的作用(RR=0.81，95% CI∶0.68，0.97)。摄入低咖啡因咖啡与恶行黑色素瘤发病风险无关联(RR=0.92，95% CI∶0.81，1.05)。

2.3.2乳腺癌La Vecchia C的病例对照研究[30]，对616名乳腺癌患者和对照组616名非乳腺癌患者进行研究发现，和那些从来不喝咖啡的人相比，每日喝咖啡<2杯、2～3杯、≥4杯者患乳腺癌的RR值分别为1.5、1.3、1.0，这项研究认为摄入咖啡并没有增加乳腺恶性肿瘤的发病风险。

2.3.3甲状腺癌一项Meta分析[31]研究了5项病例对照研究和2项队列研究，摄入咖啡与患甲状腺癌风险的OR值为0.88 (95% CI = 0.71～1.07)，但这个结果并没有显著的异质性(I2=0%，P=0.79)。结果显示，在医院的病例对照实验，摄入咖啡可以显著降低患甲状腺癌的风险(OR= 0.59，95% CI= 0.37～0.93)。

2.3.4其他目前肺癌、食管癌、白血病、淋巴瘤、骨肿瘤等癌症尚缺乏相关研究，需要进一步研究咖啡与其之间的关系。

4　结论

咖啡成为当今世界越来越流行的饮品之一，富含咖啡因、绿原酸、葫芦巴碱、双萜、蛋白质和氨基酸等各类植物化学物，其中咖啡因、绿原酸、葫芦巴碱以及双萜是迄今发现咖啡预防和治疗疾病的主要成分。目前的临床试验和流行病学调查显示，咖啡可能降低肝癌、子宫内膜癌、前列腺癌、大肠癌的发病风险，但具体作用机制及有效浓度、剂量等尚需进一步研究。◇

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