子宫器质性病变与反复着床失败

方健叶，郝翠芳

(山东烟台毓璜顶医院生殖医学科，烟台 264000)

反复着床失败(RIF)是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术实施过程中的难点。目前对于RIF的定义没有统一标准，Tan等[1]提出RIF指经历2～6个IVF-ET周期(含冻融胚胎移植周期)，共移植10个以上优质胚胎，仍未获得妊娠。Simon等[2]认为，RIF指连续≥3个周期(含冻融胚胎移植周期)的优质胚胎移植，但仍未获得妊娠。

受精卵着床条件有透明带消失、囊胚细胞滋养细胞分化出合体滋养细胞、囊胚和子宫内膜同步发育且功能协调及孕妇体内分泌足够量的孕酮[3]。子宫有一个极短的“种植窗(着床窗)”接受胚胎[4]，因此RIF与子宫内膜容受性、胚胎质量及自身免疫等多因素有关。而子宫器质性病变是影响子宫内膜容受性的原因之一，本文将探讨子宫器质性病变对反复着床失败的影响，以期为RIF的临床治疗提供依据。

一、子宫畸形

1. 始基子宫：又称痕迹子宫，系因双侧副中肾管会合后不久即停止发育。子宫极小，无宫腔，仅见小实质子宫，彩超提示未见子宫内膜，无妊娠可能。

2. 幼稚子宫：系副中肾管会合后短时期内停止发育，子宫较正常小，其长、宽、厚分别低于5 cm、4 cm、2 cm，子宫发育不良导致宫腔容积小，子宫内膜纤细。子宫内膜容积<2 ml者，妊娠率与种植率明显下降；容积<1 ml者无妊娠者[5]。推测幼稚子宫因宫腔面积小，子宫内膜组织少，雌孕激素受体数量减少，且子宫内膜血供少，从而导致内膜容受性差，胚胎着床困难。

3. 双子宫：系因双侧副中肾管完全未融合，各自发育形成两个子宫体和两个宫颈。Chan等[6]经系统性回顾分析认为双子宫可能与不孕关系并非密切。若两个子宫腔发育与正常宫腔大小相似，则对于着床影响不大。

4. 双角子宫：系因子宫底部融合不全呈双角，发育不良导致宫腔狭窄的双角子宫可能发生着床失败，其导致着床失败的原因可能与宫腔狭窄及内膜血供减少有关。

5. 鞍状子宫：也称弓状子宫，系因子宫底部融合时稍下陷呈鞍状。但因鞍状子宫宫腔形态与正常子宫形态接近，其一般不会影响胚胎着床[6-7]。

6. 纵隔子宫：系因两侧副中肾管融合不全，在宫腔内形成中隔。从子宫底至宫颈内口将宫腔完全隔成两部分为完全性纵隔；部分隔开则为不完全性纵隔。纵隔子宫导致着床失败较多，原因有以下几点：(1)纵隔的主要组织成分为纤维组织及肌组织，纵隔上的子宫内膜腺体数量较正常子宫少，导致雌孕激素受体数量减少，内膜容受性降低[8]。(2)纵隔粘膜血管呈放射状，血供较正常宫腔差，导致着床失败。临床上对于因子宫纵隔导致不孕的患者，常行选择性子宫纵隔切除术，子宫纵隔切除术不仅可切除不适宜种植的部位，而且可能通过促进子宫基底部相连组织的血管再生，从而改善内膜功能，提高内膜容受性，提高妊娠率[8]。

7. 单角子宫：系因一侧副中肾管发育，另侧副中肾管未发育或未形成管道。单角子宫因缺少另外一侧宫角，其宫腔往往较正常宫腔小，且其子宫纤维分布不均匀易发生子宫不协调收缩导致流产，而子宫不协调性收缩可能与RIF有关。

二、子宫肌瘤、子宫腺肌症与子宫内膜异位症

1. 子宫肌瘤：根据肌瘤与肌壁间的关系分为：肌壁间肌瘤、浆膜下肌瘤及粘膜下肌瘤。浆膜下肌瘤往往对胚胎着床影响不大，但压迫或贴近内膜的肌壁间肌瘤及粘膜下肌瘤会导致子宫内膜容受性降低，从而导致着床失败。有研究表明，无论肌瘤大小，使宫腔变形的子宫肌瘤可降低辅助生殖技术患者的胚胎种植率和妊娠率[9]。但是Christopoulos等[10]认为多发肌瘤(超过2个)和大的(>3 cm)肌壁间肌瘤，即使不影响宫腔也降低了IVF的成功率。

子宫肌瘤导致内膜容受性下降的原因可能为以下几点：(1)肌瘤可引起子宫平滑肌异常收缩，尤其于排卵期及黄体期收缩极性倒置，且与正常女性相比，子宫内膜蠕动波增加[11]，使着床失败导致不孕。(2)肌瘤压迫宫腔使宫腔容积及结构改变，影响种植部位，干扰着床。(3)肌瘤可能使其附近静脉受压，导致子宫内膜静脉丛充血与扩张，甚至造成内膜缺血和局部血管活性物质释放增加，影响胚胎的血供，不利于胚胎着床[12]。(4)肌瘤使宫腔面积增大，内膜腺体分泌增多，并伴有盆腔充血使阴道分泌物增多，且粘膜下肌瘤一旦感染，可有大量脓样白带[3]，不利于胚胎着床。(5)相关着床因子如白细胞介素-10(IL-10)和免疫抑制性糖蛋白(Glycodelin)的减少，HOXA10基因表达的下调导致蜕膜化缺陷[11]，可能与RIF有关。(6)子宫肌瘤局部血管生长因子、趋化因子及肿瘤坏死因子等失调影响胚胎的粘附及着床[13]。因此，对于因子宫肌瘤导致RIF的患者，建议先处理肌瘤，再行胚胎移植，以期获得良好结局。

2. 子宫腺肌症与子宫内膜异位症：(1)子宫腺肌症：子宫呈均匀性球形增大，使得宫腔较大，子宫内膜面积增大，影响子宫收缩，导致着床困难。同时其肌壁显著增厚且硬，因反复局部异位内膜组织出血导致病灶周围纤维组织增生，与周围肌层无明显界限，由于肌层组织内有纤维带和微囊腔，导致子宫收缩不良，影响着床。其次，子宫腺肌症的内膜基底层缺乏粘膜下层，导致内膜组织结构缺失及影响内膜血供，从而干扰着床。最后，有研究发现子宫腺肌症组织中孕激素受体表达下调[14]，而胚胎着床需要孕激素的支持，故子宫腺肌症患者容易出现RIF。(2)子宫内膜异位症：子宫内膜异位症患者不孕率高达40%，Holoch等[15]研究认为子宫内膜异位症可能通过干扰卵母细胞成熟、抑制肌层收缩等影响受精和胚胎着床，继而导致不孕。有研究发现，约50%的子宫内膜异位症患者子宫内膜中整合素αvβ3的表达减少，在某些情况下，甚至不表达[16]。而整合素的表达与子宫内膜“种植窗”相吻合，尤其是αvβ3的表达，可作为子宫内膜容受性的分子标志。另外，胚胎着床的重要标志物胎盘蛋白A(Glycodelin A)在子宫内膜异位症患者中表达减少，提示其可能导致内膜容受性下降[17]。其他一些着床的生物标志物，如白血病抑制因子、骨桥蛋白和溶血磷脂酸受体-3在子宫内膜异位症患者中的表达亦减少[18]，同时子宫内膜异位症患者中粘附分子的表达下降，胚胎着床粘附过程可能受到干扰[19]。子宫内膜异位症与子宫腺肌症相似，其子宫内膜雌激素受体表达上调、孕激素活性降低，导致患者雌激素水平升高而孕激素抵抗，对子宫内膜容受性及胚胎着床造成了不良影响，引起着床失败[20]。

三、宫腔病变

1. 子宫内膜炎：Cicinelli等[21]指出RIF女性中慢性子宫内膜炎发生率为57.54%，可见子宫内膜炎与RIF关系密切。子宫内膜炎多由外阴阴道感染上行蔓延所致，病原菌有细菌、病毒和原核微生物、原虫等。炎症刺激和病变可导致子宫内膜结构改变，同时相关病原体可激发机体的免疫反应，大量致敏的活性细胞被激活，产生多种细胞因子，这些炎性细胞具有胚胎毒性；此外，子宫内膜充血，间质炎性细胞的浸润，纤维结缔组织和毛细血管的炎症介质渗出都不利于胚胎着床。Wu等[22]发现在慢性子宫内膜炎患者中泌乳素及胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)表达下调，而这两者为蜕膜化反应的标志，认为慢性子宫内膜炎患者通过干扰性激素受体影响内膜基质细胞蜕膜化的进行。Pinta等[23]认为，子宫内膜炎患者排卵期和黄体期的内膜蠕动有所改变，子宫内膜有异常收缩，不利于着床。Cicinelli等[21]通过比较抗生素治疗后子宫内膜炎患者和未治疗的子宫内膜炎患者行IVF助孕的妊娠结局，结果显示抗生素治疗可明显提高妊娠率、改善妊娠结局。因此，对于子宫内膜炎患者，建议抗炎治疗后再行胚胎移植。

2. 子宫内膜息肉：子宫内膜息肉是子宫内膜基底层的局限性增生，有蒂突向宫腔，由少量致密的纤维结缔组织组成的间质、管壁较厚的血管以及子宫内膜腺体组成。内膜息肉尤其是多发性息肉及较大的息肉可以在宫腔内形成占位和机械性干扰，导致宫腔形态改变、宫腔容积缩小，影响内膜血供；且大部分子宫内膜息肉为炎性息肉，存在炎性刺激反应等多种因素导致RIF发生[24]。一项荟萃分析提示行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术可明显提高妊娠率[25]。

3. 宫腔粘连：又称Asherman综合征，指宫腔内膜受损后导致宫腔部分或全部粘连的现象，90%以上因刮宫损伤子宫内膜所致。内膜损伤后会导致内膜血管改变，子宫螺旋小动脉的高阻力、微血管密度、血管内皮生长因子的改变，均可影响内膜再生[26]。宫腔粘连后，宫腔缩小，正常内膜组织被纤维组织替代，导致内膜组织纤维化[27]，从而发生RIF。

4. 子宫内膜增生症(EH)：根据国际妇科病理协会标准EH可分为3类：(1)简单型增生：也称腺囊型，镜下见腺体数量增加，腺腔囊性扩大，大小不一，间质也有增生，将腺体分开。(2)复杂型增生：也称腺瘤型，腺体明显增生，拥挤，结构复杂，出现腺体相邻呈背靠背现象，由于腺体增生，间质减少。(3)不典型增生：腺体增生并有细胞不典型增生，为癌前病变。

EH多与雌激素持续刺激而无孕激素拮抗有关[28]。Valbuena等[29]发现高水平雌二醇影响胚胎黏附。同时雌激素可刺激子宫内膜腺体和间质的增殖性生长，当内源性或外源性孕激素水平降低时，子宫内膜不能向分泌期转化，导致着床失败。

四、子宫恶性肿瘤

1. 子宫内膜癌：年轻妇女子宫内膜癌高危因素为无排卵功能失调性子宫出血、不孕、多囊卵巢综合征、遗传性非息肉性结直肠癌综合征等，其导致子宫内膜癌发生的机制可能与长期无孕激素对抗的雌激素刺激、胰岛素抵抗以及孕酮受体(PGR)基因多态性[30]等有关。子宫内膜长期无孕激素拮抗，导致内膜不能发生分泌期转化，同时宫腔内有癌细胞占位，干扰着床，导致RIF。对于早期子宫内膜癌患者，可使用大剂量孕激素保守治疗，使子宫内膜病理获得完全缓解后，行IVF助孕治疗，可提高其妊娠率[31]。

2. 宫颈癌：宫颈癌在女性生殖器官肿瘤中占首位，且其“年轻化”趋势日益明显。对于有生育要求的早期年轻患者，可行宫颈锥切术或宫颈切除术。然而手术破坏了患者宫颈的完整性，宫颈组织的再生修复是一个炎性浸润的过程，破坏了宫颈免疫微环境和妊娠早期的细胞因子环境，增加了患者上行性感染的机会[32]，可能导致子宫内膜炎症的发生，发生着床失败。

综上所述，子宫器质性病变导致RIF的原因主要是通过对宫腔结构、内膜血供的影响，以及对内膜雌孕激素受体及其他着床相关因子调控的作用导致子宫内膜容受性下降。对于病因明确的子宫病变，如子宫肌瘤、子宫内膜息肉、宫腔粘连等可于移植前行手术治疗；对于因内膜微环境、相关调控因子及其他因素影响子宫内膜容受性下降导致RIF的病变，建议个体化治疗，改善内膜容受性后再行胚胎移植，以提高着床率及妊娠率。

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