妊娠糖尿病患者产后爆发性1型糖尿病(FT1DM) 1例报道

杨 倩 刘 军 丁和远 查兵兵 黄新梅 吴跃跃 杨 敏 张 瑞 孙田歌 于志艳 陈灶萍 李 悦

(复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科 上海 200240)

爆发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)最先于2000年由Imagawa等报道[1],因其发病率低且预后差,临床上受到极大的关注。据Imagawa等[2]报道FT1DM在日本的发病率为20%,然而在我国其发病率仅为1.5%～5.45%[3],且常发生于孕期,在妊娠晚期诊断发现妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM),产后发生FT1DM非常罕见,本院近期收治1例,现报道如下。

病史回顾患者,女性,35岁,入院6周前发现空腹血糖升高,恶心伴呕吐1天于2017年11月中旬入院。患者于妊娠第28周行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),结果正常。妊娠36周时发现空腹血糖升高,在7 mmol/L左右,诊断GDM。当时予患者胰岛素强化治疗。剖宫产前1天患者自测血糖,空腹5 mmol/L,餐后2 h血糖6.7 mmol/L左右。于2017年11初行剖腹产,产后自行监测血糖,空腹在5 mmol/L,餐后6.1～7.0 mmol/L,血糖稳定2天后停胰岛素。2017年11中旬患者晨起自觉全身酸痛,乏力,测体温38.4 ℃,大量饮水后中午复测体温37.8 ℃,次日晨患者全身酸痛和乏力症状完全缓解,体温恢复正常。2天后患者吃晚饭时出现反复恶心、呕吐,自测手指血糖32.7 mmol/L,遂至急诊。急查血糖31.5 mmol/L;尿常规:尿糖(++++),尿酮体(++++);血气分析:PH值7.24;诊断糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)。患者予以大量补液和胰岛素治疗,并收治入院。患者既往因育第1胎时诊断GDM,产后血糖恢复正常,故育第2胎时很关注血糖监测。患者母亲为2型糖尿病患者。患者否认其他疾病。

入院查体 血压100/65 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,下同),身高160 cm,体重64 kg,BMI 25 kg/m2。扁桃体无肿大,未见充血;心率75次/分,律齐,未闻及心脏杂音;肺部呼吸音清,未闻及干湿性啰音;下腹部剖宫产伤口已愈合,伤口干燥,未见红肿,渗出。入院期间患者相关检查:CRP 24 mg/L (<10 mg/L),血常规正常,抗胰岛细胞抗体(-),抗胰岛素抗体(-),血清抗谷氨酸脱羧酶抗体(-),自身抗体:抗U1-RNP弱阳性,余抗体均阴性。呼吸道8项检查(测抗体IgM)呼吸道合胞病毒抗体(-),腺病毒抗体(-),流感病毒A型(-),流感病毒B型(-),副流感病毒抗体(-),肺支原体和衣原体(-),嗜肺军团菌(-)。病毒抗体:巨细胞病毒抗体IgM(-),单纯疱疹病毒1型抗体IgM(-),单纯疱疹病毒2型抗体IgM(-),巨细胞病毒抗体IgG(+),单纯疱疹病毒1型抗体IgG(+),单纯疱疹病毒2型抗体IgG(-)。CD3+:77.6%(50%～84%),CD3+CD8+:26.4% (15%～44%),CD3+CD4+49.9%(27%～51%),CD3-CD19+:12.5%(5%～18%),NK(CD3-/CD16+56+):9.7%(7%～40%)。尿微量白蛋白/尿肌酐37 mg/g(<20 mg/g),血淀粉酶85 U/L (30～110 U/L),T31.1 noml/L (1.3～3.1 nmol/L),FT32.7 pmol/L (3.0～6.8 pmol/L),FT41.75 pmol/L (12.00～22.00 pmol/L),TSH 6.96 mIU/L (0.27～4.20 mIU/L),TPOAb 及TgAb均阴性,空腹C肽<0.003 nmol/L (0.37～1.47 nmol/L),餐后2 h C肽<0.003 nmol/L,糖化血红蛋白(HbA1C):6.4%。肝功能、肾功能、心肌酶均正常。中上腹CT平扫示:胆囊结石,左肾小结石。乳腺B超示哺乳期乳腺,左腋下淋巴结增大。子宫B超示子宫形态增大宫腔内低弱回声。

诊断 该例患者妊娠晚期诊断GDM,产后血糖恢复正常,并且患者停止胰岛素治疗。此次起病急,产后监测血糖一直正常,并于发生流感症状第2天出现以DKA为首发症状到我院就诊,空腹血糖31.5 mmol/L,空腹C肽<0.003 nmol/L,餐后2 h C肽<0.003 nmol/L,HbA1C:6.4%。结合患者临床表现和实验室检查,确诊FT1DM[4]。治疗:住院期间予以患者大量补液和胰岛素泵治疗,血糖逐步稳定。

讨论FT1DM自2000年报道以来,越来越多的被发现。2004年Tanaka等[5]根据收集全日本大约116个FT1DM制定了诊断标准[5]。2012年Imagawa等[4]重新制定新的诊断标准。诊断需具备以下3点:(1)血糖症状出现1周内即发展为酮症或者DKA;(2)首诊血糖≥16.0 mmol/L,HbA1c<8.7%;(3)尿C肽<10 μg/g或空腹C肽<0.1 nmol/L,餐后C肽<0.17 nmol/L。FT1DM还有其他特征:(1)胰岛相关抗体阴性;(2)部分患者血淀粉酶升高;(3)患者起病前常有流感或胃肠道症状;(4)在胰岛素治疗前疾病的潜伏期可以为1～2周;(5)可发生在妊娠期间或者产后;(6)FT1DM患者中常常发现HLA DRB:04:05-DQB1*04:01。

FT1DM目前发病机制不明,可能与HLA基因型、自身免疫及病毒感染等有关。HLA-Ⅱ类分子常被发现在FT1DM中[6]。因CTLA-4在免疫反应中起关键作用,2011年Imagawa等[7]通过获取FT1DM患者外周血CTLA-4与T1DM和T2DM外周血CTLA-4行对照研究发现:FT1DM患者CD4+上CTLA-4减少且CTLA-4与细胞增殖呈负相关。FT1DM患者因CTLA-4低表达而导致效应T细胞增多,从而加速免疫反应。目前有很多关于病毒感染在FT1DM中的报道,包括人单纯疱疹病毒6,腮腺炎病毒,柯萨奇病毒,EB病毒,肠道病毒和巨细胞病毒等。Chiou等[8]报道1例由人单纯疱疹病毒6导致药物超敏反应后发生的FT1DM。Yoneda等[9]报道1例由巨细胞病毒导致的FT1DM。Imagawa等[7]指出病毒感染可能是加速免疫反应而导致FT1DM的关键点,它可以感染胰岛β细胞,并导致β细胞死亡,从而使得糖尿病成爆发式发病。本例患者产后免疫逐步恢复过程中,由于呼吸道病毒感染,促发针对胰岛β细胞免疫反应,从而导致产后FT1DM的发生。

文献检索自2010年至2017年仅报道2例产后出现FT1DM[10-11],相对于产后,孕期报道了42例FT1DM。FT1DM会给孕妇和胎儿带来严重危害,比如早产,甚至母婴死亡[12-13]。临床中及早诊断和治疗尤为重要。如前述治疗上与DKA基本一致,但因患者胰腺功能基本完全损害,故患者预后差,一般需要终身使用胰岛素治疗。FT1DM因其非常罕见,而又因该病常以DKA起病,临床中很多年轻医生遇见该病时往往诊断DKA,而忽略患者胰岛功能几乎完全受损。故临床中在掌握常见病的同时也要加强对少见疾病的学习。就本例患者,临床指标和患者病史贯穿疾病诊断过程,我们需要做的是抓住线索,将FT1DM正确诊断出来。