生长激素疗法对特纳综合征患者生长发育指标的影响分析

严学勤，上官予梅，林翠兰，张翠梅，曾　洁，曾　倩

(广东省中山市博爱医院儿童保健科，广东 中山 528403)

先天性卵巢发育不全综合征又名特纳综合征(Turner syndrome，TS)，是人类性染色体最为常见的畸变，由体细胞中X染色体的部分或是全部缺失所致[1-2]。此病在新生女童中有较高的发病率，是诱发女童身材矮小的一种常见原因。有研究指出，生长激素(hGH)对改善特纳综合征患者身高有效[3]。主要是因为hGH经胰岛素样生长因子-1(IGF-1)调节介导能促进机体生长，更可贵的是，IGF-1联合蛋白(IGFBP-3)也可对促生长发挥一定的作用[4]。广东省中山市博爱医院通过hGH疗法在临床取得了一些研究成果，现报道如下。

1对象与方法

1.1研究对象

选择2009年5月至2014年5月在广东省中山市博爱医院接受治疗的特纳综合征78例患者作为研究对象。入选标准：①患者生长速度较慢或身材矮小及第二性征发育不良；②来本院诊疗以前没有服用过增高药物；③经外周血行核型染色体分析结果明确；④患者或家属均知情并自愿签署研究同意书。排除标准：①资料不全者；②伴有系统性慢性疾病，如慢性先心病、哮喘、营养不良及血液系统性疾病与肾脏疾病等；③其他不符合入选标准患者。本研究经我院伦理委员会审核并批准(伦理学编号2015011)。所有患者均为女性；年龄4～17岁，平均(11.23±2.37)岁；核型染色体45，XO有13例，嵌合型65例；78例患者中有2例合并生长激素缺乏症，3例合并甲状腺功能低下，5例合并高促甲状腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone， TSH)血症。同时经实验室检测患者骨龄，垂体磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，B超检测子宫卵巢，GH激发试验，检测患者IGF-1、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、甲状腺功能，以及雌二醇(E2)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)。

1.2研究方法

给予患者皮下注射重组人生长激素(r-hGH)(国药准字S20000001)，每晚睡前1h于大腿外侧或脐周皮下注射0.15～0.18IU/kg，每注射一次进行部位更换，确保间隔达2cm。若患者骨龄已有12岁需每天加用促进乳房发育的药物补佳乐(国药准字J20130009)，但因为初诊的患儿身高均落后明显，故先单用生长激素长身高暂延12个月后加用补佳乐0.25～1片/d，且加用维生素B12合剂和钙剂。连续治疗24个月比较各项指标的变化情况。

1.3疗效评价

观察治疗前后标准差(HtSD)增长、体质量指数(BMI)及生长因子水平和生长速率(growth velocity，GV)等。清晨抽取患儿3mL空腹静脉血，以3 000r/min离心20min后，分离出血清，取上清液，置于-80℃保温箱待测。性激素采用美国贝克曼公司的DXI800检测，IGF-1采用西门子公司的IMMULITE 1000检测。研究期间均无失访患者。

1.4统计学方法

数据采用SPSS 21.0软件分析，若是计数资料，采用χ2检验。若是计量数据，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗前后IGF-1及IGFBP-3水平的对比

应用GH治疗后IGF-1及IGFBP-3水平均显著高于应用GH治疗前，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

2.2治疗前后GV及HtSD指数对比

应用GH治疗后GV及HtSD指数均显著高于应用GH治疗前，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表1特纳综合征患儿应用GH治疗前后IGF-1及IGFBP-3水平的对比(χ±S)

Table 1Comparison of IGF-1 and IGFBP-3 levels before and after treatment with GH in children with Turner syndrome(χ±S)

组名例数(n)IGF⁃1(μg/L)IGFBP⁃3(mg/L)治疗前78187．64±74．284．34±0．94治疗后78　435．25±198．72∗　5．65±1．42∗t10．3086．794P0．0000．000

注：*P<0.05。

表2特纳综合征患儿应用GH治疗前后GV及HtSD指数对比(χ±S)

Table 2 Comparison of GV and HtSD indexes before and after treatment with GH in children with Turner syndrome (χ±S)

组名例数(n)GV(cm/y)HtSD(cm)治疗前782．46±0．44-4．06±1．12治疗后788．78±2．34∗-2．97±0．65∗t23．4427．434P0．0000．000

注：*P<0.05。

2.3治疗前后骨龄及BMI指数对比

应用GH治疗后BMI指数均显著高于应用GH治疗前，差异均有统计学意义(均P<0.05)；但骨龄在治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3特纳综合征患儿应用GH治疗前后骨龄及BMI对比(χ±S)

Table 3 Comparison of bone age and BMI before and after GH treatment in children with Turner syndrome (χ±S)

组名例数(n)骨龄(y)BMI(kg/m2)治疗前788．36±2．7920．11±5．38治疗后78　9．12±3．21∗　23．35±2．22∗t1．5784．917P0．1170．000

注：*P<0.05。

2.4治疗前后身高及体重对比

应用GH治疗后身高及体重指数均显著高于应用GH治疗前，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

表4特纳综合征患儿应用GH治疗前后身高及体重对比(χ±S)

Table 4Comparison of height and weight before and after treatment with GH in children with Turner syndrome(χ±S)

组名例数(n)身高(cm)体重(kg)治疗前78102．15±14．2623．17±7．06治疗后78　112．51±16．26∗　29．11±9．24∗t4．2314．511P0．0000．000

注：*P<0.05。

2.5 不良反应情况

治疗中血清谷丙转氨酶有5例出现超标的现象，不过经停药观察，全部恢复正常水平，治疗中患者有2例过敏性皮疹等表现，均未采取特殊处理，其自行消除；部分患者在治疗中有下肢疼痛现象，给予钙剂补充后，疼痛消除。

3讨论

3.1特纳综合征概述

特纳综合征患者最为明显的识别体征就是身材矮小。由于生长障碍开始于出生之前，为此绝大多数患儿3岁后生长速度每年平均不足4cm，如不加以治疗，成年后身高都不会超过144cm。多数特纳综合征患儿在2岁之前，身高会保持在大致正常范围，随着年龄的增长，特别是到青春期的年龄后，患儿由于性激素的匮乏，表现出无青春期正常发育，且青春期特有的生长加速和正常女孩不符，导致身高差距的变大。

3.2生长激素治疗的疗效

我院通过生长激素疗法对特纳综合征患者HtSD增长、BMI及生长因子水平的影响等研究，结果发现，应用GH治疗后IGF-1及IGFBP-3水平均显著高于应用GH治疗前；应用GH治疗后GV及HtSD指数均显著高于应用GH治疗前。与张芳等[5]报道相一致，这表明生长激素疗法能有效调节患儿体内IGF-1及IGFBP-3水平，可达到改善患者GV及HtSD指数的目的。原因在于GH能有效激发肝脏制造出IGF-1，结合人体蛋白IGFBP-3合成多糖硫酸黏及胶原，参与代谢蛋白，GH也可以使软骨生长中的GH靶细胞产生作用，引导软骨细胞骨化及生长，诱发骨骼向纵向生长，增加患儿身高。国外有研究指出，对特纳综合征患儿实施GH治疗后，影响其发育完成后到成人身高有以下几个主要因素：治疗初始GH剂量(以高为宜)，治疗时间(以早为宜)，出现青春期(以晚为宜)[6]。本研究还发现，应用GH治疗后BMI指数均显著高于应用GH治疗前，差异均有统计学意义(均P<0.05)；但骨龄在治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。同时应用GH治疗后身高及体重指数均显著高于应用GH治疗前，符合王滨[7]的报道，这表明应用GH治疗特纳综合征患儿不仅能改善BMI指数，还可以有效增加患儿的身高和体重，且与骨龄不相干。也有研究指出，特纳综合征患儿出现生长受限可能与GH分泌出现异常有关[8-9]。同样有研究表明，GH缺乏所致的特纳综合征病患相对数较小[10]。为此研究特纳综合征患儿出现身材矮小需从蛋白水平及基因等方面进行更加深入的探究。本研究还发现治疗中患者还有过敏性皮疹等表现，均未采取特殊处理，其自行消除；部分患者在治疗中有下肢疼痛现象，施以钙剂补充后，疼痛消除。表明应用GH治疗特纳综合征患儿安全性较高，值得在临床上运用。

3.3结论

综上所述，生长激素疗法对特纳综合征患者HtSD增长、BMI及生长因子水平等方面，不仅有效调控生长因子IGF-1及IGFBP-3水平，还在促使HtSD增长，身高与体重增加，改善BMI指数等方面效果显著，且安全性高。同时本研究还对基因等方面研究甚少，有待进一步深入探讨。

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