TRPM4突变引起特发性扩张型心肌病

陈道虎　刘辉

【摘要】目的 扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy DCM）是心血管死亡的主要原因，大约50%的DCM患者没有明显的危险因素，因此这种DCM被归类为“特发性”（Idiopathic Dilated cardiomyopathy IDCM）。已发现超过50个基因的致病突变可引起特发性DCM。目的 检测TRPM4突变与心肌病的关系。方法 61位特发性扩张型心肌病患者的血液被收集并提取DNA，使用High Resolution Melting （HRM）分析进行突变扫描，对发现的异常样本进行双向测序。结果 发现1例变异，这个TRPM4基因突变通过线上工具SIFT，Polyphen2和Mutation taster的进行鉴定，被认为可能导致损害或病变。结论 TRPM4可能在特发性扩张型心肌病中扮演重要角色。

【关键词】TRPM4；突变；特发性扩张型心肌病

【中图分类号】R542.2 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.35..02

扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy DCM）是心血管死亡的主要原因，这是由于心脏逐渐扩大最终导致心力衰竭所致。DCM是非缺血性心力衰竭最常见的病因，占所有心力衰竭患者的30%-40%，是成人和儿童心脏移植的最常见原因，也是导致心脏猝死的主要原因[1]。在一部分患者中，DCM可能由于环境危险因素而发生，如病毒性心肌炎，心肌毒素和自身免疫性疾病。然而，大约50%的DCM患者没有明显的危险因素，因此这种DCM被归类为“特发性”（Idiopathic Dilated cardiomyopathy IDCM）。在特发性DCM患者中，有25%～50%的病例有阳性家族史，被称为家族性DCM，没有阳性家族史被称为则被散发性DCM。现在，已发现超过50个基因的致病突变可引起特发性DCM。

瞬时受体电位melastatin蛋白4（transient receptor potential melastatin 4 TRPM4）属于瞬时受体电位基因的大家族的成员，是一个钙激活的非选择性阳离子通道。最近发现TRPM4突变可引起家族性进行性心脏传导阻滞，Brugada Syndrome和长QT间期综合征。由于编码Na离子通道SCN5A的突变可以引起心脏传导阻滞，Brugada Syndrome，长QT间期综合征和特发性DCM，我们在61个DCM患者中检测了TRPM4基因，发现了1个突变。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本课题患者为法国里昂市心血管医院遗传病门诊收集的61例特发性DCM患者，其中男34例，占56%，女27例，占44%。年龄18～61岁，平均年龄（42.25±8.23）岁，诊断按照WHO 1980年特发性DCM诊断标准。对照组根据EVS资料库线上资料（http：//evs.gs.washington.edu/EVS/）。特发性DCM组经超声心动图测量左室射血分数（LVEF），并且经过问询后确认均为单发病例无家族史。本研究经医院伦理委员会批准并获得所有患者或者患者家属的知情同意。所有患者均抽取20～50 mL外周静脉血。

1.2 遗传学分析

根据标准程序提取DNA。使用High Resolution Melting （HRM）分析进行突变扫描（Rotor-Gene Q Qiagen France），对发现的异常样本进行双向测序。使用已发表的引物。

2 结 果

在61位特发性DCM患者中，我们发现一位51岁患者携带有TRPM4基因突变（c.2531G>R；p.Gly844Asp），见图1，这个氨基酸在进化过程中是保守的。见图2，这个突变经过线上工具Sift，MutationTaster，Polyphen2计算，认定致病性突变。

3 讨 论

虽然DCM的病理生理学众所周知，其潜在的遗传机制为这种疾病仍然不清楚，这是心肌病患者TRPM4基因功能分析的首例报道，我们介绍了心肌病的致病突变及其发病机制。我们的数据支持以前的发现，TRPM4基因可能与心肌病有关，在这项研究中，我们使用Sanger测序来鉴定DCM患者中TRPM4基因的致病性突变。TRPM4基因被认为在心肌病中起重要作用。我们验证并确认了在DCM患者组中存在TRPM4基因突变。我們测序了61名患者和DNA，在系统突变筛选之后我们鉴定了1个突变携带者。这个突变已经被报道，功能研究被认为是获得性功能突变。这个TRPM4基因突变通过线上工具SIFT，PP2和Mutation taster的科学方法对突变进行鉴定，被认为可能导致损害或病变（c.2531G>R；p.Gly844Asp）。见图1

3 结 论

这是首次在心肌病患者中描述TRPM4基因变异的研究。虽然本研究纳入的心肌病患者数量相对较少，但我们在TRPM4基因的外显子17中确定了1个突变。预测软件表明这个变异可能具有潜在的损伤和疾病。我们的发现需要更大患者群体的验证。

参考文献

[1] 高敏心肌肌钙蛋白T在扩张型心肌病患者中的临床意义[J].国际心脏杂志2015；56（3）：309-13.

本文编辑：李 豆