TACE联合碘油吡柔比星乳剂对原发性肝癌的疗效分析

谷顺通,李维颜,卢兰涛,张 毅

(天津市第五中心医院普外科 300450)

原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，多发于中老年人，由于其发病隐匿，早期不易诊断，大多数患者确诊出来已经到了中晚期，错失了手术切除的机会。近年来，随着人们生活水平的提高以及饮食方式和习惯的转变，原发性肝癌的发病率呈逐年上升的趋势，加之原发性肝癌恶变程度高、病死率高等特点，严重威胁着人们的生命健康和生活质量。有文献报道，甲胎蛋白(AFP)和糖类抗原19-9(CA19-9)在原发性肝癌的发生、发展中发挥着重要的作用[1]。目前，对于手术不可切除原发性肝癌的治疗，临床上多采用肝动脉化疗栓塞术(TACE)，且其亦被认为是治疗手术不可切除原发性肝癌的首选方法[2]。但有研究显示，由于肿瘤供血血管的复杂多样，使得化疗药物无法到达或填充肿瘤病灶，从而导致治疗的效果不一，临床效果亦无法进一步提高[3]。为此，本研究采用TACE联合碘油吡柔比星乳剂治疗原发性肝癌，旨在探讨二者联合应用治疗治疗原发性肝癌的疗效及其对患者血清AFP、CA19-9水平、生活质量以及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月至2015年6月于本院接受治疗68例中晚期原发性肝癌患者作为研究对象，分为对照组和研究组，各34例。其中对照组患者有男19例，女15例，年龄46～72岁，平均(58.79±2.14)岁，根据肿瘤TNM分期，Ⅲ期22例，Ⅳ期12例；研究组患者有男21例，女13例，年龄48～74岁，平均(59.87±2.43)岁，根据肿瘤TNM分期，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例。所有患者均签署知情同意书，研究经本院伦理委员会审核并通过。纳入标准：患者的纳入符合《原发性肝癌诊疗规范》 (2011年版)中原发性肝癌的诊断标准[4]，且经病理活检确诊；肿瘤TNM分期大于或等于Ⅲ期，且患者不可接受手术切除；肝功能Child-Pugh 分级为A或B级，且功能状态评分标准(KPS)评分大于或等于60分；预计生存期大于或等于3个月。排除标准：排除合并肝癌脑转移或其他严重脑疾病的患者；排除合并其他恶性肿瘤的患者；排除患有精神意识障碍而不能配合治疗的患者；排除妊娠期和哺乳期的患者等。两组患者的性别结构、年龄组成、肿瘤TNM分期、肝功能Child-Pugh 分级等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2治疗方法 对照组患者单纯行TACE治疗，即CT引导下采用Seldinger 穿刺法对股动脉进行穿刺，并将导管穿刺到肝总动脉、肠系膜上动脉等靶血管一级分支。了解肿瘤病灶情况，明确肿瘤供血动脉。然后经导管依次注入奥沙利铂100～120 mg、5-氟尿嘧啶1.0 g以及10～30 mL超液化碘油。而研究组患者则在对照组的基础上给予经皮瘤内注射碘油吡柔比星乳剂治疗，即在CT引导下经皮瘤内注射适量的碘油吡柔比星乳剂治疗，乳剂用量根据残存病灶大小等情况决定。对于瘤体较大的患者，选择碘油沉积较差的部位，并采用多点、多方向、多层面进行输注， 当感觉注入阻力大时即停止输注，然后换点再行输注。注药前应先进行负压抽吸，明确无胆汁或回血，方可进行输注。对于形成坏死液化区的瘤体，每次注药亦应穿刺并抽出坏死液化组织。注药后复查CT，碘油吡柔比星乳剂沉积好即完成。两组患者疗程均为6周。

1.3观察指标 比较两组患者的临床疗效和不良反应发生情况，采用EORTCQLQ-C3O量表对两组患者治疗前后的生活质量进行评价。于治疗前后清晨抽取两组患者空腹肘静脉5 mL，不加抗凝剂，室温放置30 min，以3 000 r/min离心10 min，静置，取上清液并密封保存于-20 ℃的冰箱中。采用酶联免疫吸附法测定两组患者治疗前后血清AFP、CA19-9水平。随访1年，了解患者的存活情况，并计算患者6、12个月生存率。

表1 两组患者临床疗效的比较[n(%)]

表2 两组患者治疗前后血清AFP和CA19-9的水平

a：P<0.05，与治疗前比较

1.4疗效评定 (1)疗效评定。临床疗效的评定标准[5]，具体如下：完全缓解，影像学检查结果显示肿瘤病灶完全消失，并维持4周以上；部分缓解，影像学检查结果显示肿瘤病灶减小大于或等于50%，并维持4周以上；病情稳定，影像学检查结果显示肿瘤病灶减小低于50%，4周内肿瘤病灶增大小于或等于25%；病情进展，影像学检查结果显示肿瘤病灶增大超过25%。临床获益率=(完全缓解+部分缓解+病情稳定)/总病例数×100%。(2)不良反应。参照美国国家癌症研究所不良事件通用标准4.0中不良反应的评价标准[6]。(3)生活质量。采用EORTCQLQ-C3O量表对患者的生存质量进行评价[7]，评价内容包括躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社会功能，共5维度，每个维度总分为100分，得分越高，患者的生活质量越好。

1.5统计学处理 SPSS19.0统计学软件分析数据，两组定量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效的比较 研究组患者治疗的临床获益率为82.34%，显著高于对照组的58.82%，两组间差异有统计学意义(χ2=4.533 3，P<0.05)。见表1。

2.2两组患者治疗前后血清AFP和CA19-9的水平 研究组患者治疗后的血清AFP和CA19-9水平分别(423.74±10.58)μg/L和(23.58±15.76)U/mL，显著低于对照组的(469.13±10.22)μg/L和(34.74±20.14)U/mL，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3两组患者治疗前和治疗后3个月生活质量的比较 研究组患者治疗3个月后的躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社会功能的得分均高于对照组的，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4两组患者治疗后6、12个月生存率的比较 两组患者治疗后的6个月生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。研究组患者治疗后12个月的生存率为85.29%，显著高于对照组的61.76%，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5两组患者不良反应发生情况的比较 研究组患者出现恶心呕吐6例(17.65%)，发热4例(11.76%)，腹痛2例(5.88%)， 黑便2例(5.88%)，氨基转移酶升高10例(29.41%)；而对照组出现恶心呕吐4例(11.76%)，发热3例(8.82%)，腹痛3例(8.82%)， 黑便1例(2.94%)，氨基转移酶升高8例(23.53%)。两组间不良反应的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者治疗前和治疗后3个月生活质量的比较分)

a：P<0.05，与治疗前比较

表4 患者治疗后生存率的比较[n(%)]

3 讨 论

近年来，原发性肝癌的发病率呈逐年上升的趋势，已引起人们的普遍关注。TACE是治疗不可手术切除肝癌的有效手段，已广泛应用于临床。研究显示，TACE可以切断肿瘤的供血动脉，减少肿瘤血供，减少肿瘤细胞生长繁殖所需营养物质的供给，从而达到抑制肿瘤细胞生长、改善患者预后的目的[8]。此外，经导管注射的奥沙利铂、5-氟尿嘧啶等化疗药物均有抑制或直接杀死肿瘤细胞的作用[9-10]。但随着TACE在临床的广泛应用，其局限性也逐渐显露。单纯行TACE治疗原发性肝癌近期缓解率可观，但远期的治疗效果并不理想，且经反复多重治疗后，甚至存在肿瘤复发或远处转移的风险，患者3年生存率低于20%，严重影响患者的预后[11]。原因可能是由于肿瘤供血动脉的复杂多样，反复多重TACE治疗后，仍存在不可完全填充的残留肿瘤病灶，从而影响治疗的效果；且残留肿瘤病灶可继续生长繁殖，增大了肿瘤复发或远处转移的风险。因此，临床上TACE常联合微波、射频等手段来杀灭残留肿瘤病灶。

经皮瘤内注射碘油化疗药物乳剂亦是临床上治疗原发性肝癌的常用方法之一，多用于对TACE术不耐受的患者或是作为TACE术后残留肿瘤病灶的补充治疗手段[12]。吡柔比星是临床上常用的半合成蒽环类化疗药物，经人体吸收后可迅速到达病灶部位并进入肿瘤细胞内，其可通过抑制DNA聚合酶来影响DNA的复制和转录过程，从而发挥抑制和杀灭肿瘤细胞的作用[13]。而经皮瘤内注射碘油吡柔比星乳剂更大程度地发挥了吡柔比星抑制和杀死肿瘤细胞的作用。经皮瘤内注射碘油吡柔比星乳剂可破坏肿瘤细胞生长增殖的微环境，并可阻止其与组织液之间的物质交换，使得肿瘤细胞酸中毒，从而发挥杀死肿瘤细胞的作用[14]。经皮瘤内注射后，经过肿瘤细胞的吞饮作用，碘油和吡柔比星可快速进入肿瘤细胞内并发挥细胞毒性作用；同时其可局部存留和弥漫，对TACE术后残留肿瘤病灶具有长期、持续的细胞毒性作用[15]。因此，TACE和经皮瘤内注射碘油吡柔比星乳剂联合应用于原发性肝癌的治疗具有一定的可行性。

本研究结果显示，研究组患者治疗的临床获益率为82.34%，显著高于对照组的58.82%，两组间差异有统计学意义(P<0.05)；且研究组患者治疗3个月后的躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社会功能的得分，以及治疗后12个月的生存率均显著高于对照组，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。本研究结果提示，TACE联合碘油吡柔比星乳剂可有效抑制和杀死肿瘤细胞，提高患者的生活质量，延长患者的生存时间，其治疗效果优于单纯行TACE治疗的。患者行TACE后，对TACE术后碘油沉积较差的部位，采用多点、多方向、多层面进行经皮瘤内注射碘油吡柔比星乳剂，从而补充治疗TACE术后残留的肿瘤病灶组织，二者发挥协同治疗的作用，从而增强了抑制和杀死肿瘤细胞的作用。而且二者联合应用，并未增加不良反应的发生率。

有研究显示，AFP和CA19-9在原发性肝癌的发生发展中发挥着重要的作用，并指出原发性肝癌患者血清中的AFP和CA19-9水平显著升高[16]。AFP是原发性肝癌的重要肿瘤标志物，其在原发性肝癌的诊断、临床疗效以及预后评估中均具有较高的特异度和敏感度[17]。有研究亦显示，CA19-9在肝癌患者预后评估中亦具有较高的临床价值[18]。本研究结果亦显示，研究组患者治疗后的血清AFP和CA19-9水平显著低于对照组，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。研究结果间接反映了TACE联合经皮瘤内注射碘油吡柔比星乳剂治疗原发性肝癌的临床效果及其对预后的改善作用。

综上所述，TACE联合碘油吡柔比星乳剂治疗原发性肝癌，可降低患者血清AFP和CA19-9的水平，延长生存时间，提高患者的生存质量，值得应用于临床。

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