以氟尿嘧啶为基础的化疗方案致缺血性结肠炎1例并文献复习

贾毅敏,陈正堂,刘丽娜

(1.重庆大学附属肿瘤医院/重庆市肿瘤研究所/重庆市肿瘤医院药学部 400030；2.第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所，重庆 400037)

以氟尿嘧啶为基础的含铂化疗方案目前是头颈部恶性肿瘤的标准化疗方案。联合方案中的氟尿嘧啶因对快速生长分化组织细胞如骨髓造血细胞、口腔黏膜和胃肠道黏膜细胞作用明显，最主要的不良反应包括骨髓抑制、口腔炎、恶心、呕吐、腹痛及腹泻，而氟尿嘧啶引起的结肠缺血性损害很少见。本文报道1例氟尿嘧啶为基础的化疗方案致缺血性结肠炎及相关文献的复习。

1 资料与方法

1.1一般资料 患者，男性，59岁。2015年8月行喉镜检查发现左侧声带白斑，右侧声带新生物。声带肿物切除术后病理：(右侧声带)鳞状细胞癌。术后于2015年11月25日开始行FP方案化疗(第1～5天，氟尿嘧啶750 mg、亚叶酸钙300 mg；奈达铂第1～2天40 mg，第3天30 mg)。2015年11月28日患者出现腹泻，解水样便6～7次/天，无黏液、脓血便。查体：腹平软，脐周轻度压痛、无肌紧张，轻微反跳痛，肠鸣音活跃。予口服酪酸梭菌活菌片、蒙脱石散、颠茄合剂，仍腹泻，予加用补液补钾处理。2015年12月1日患者出现发热，体温最高39.7℃，无畏寒、寒战，解黄绿色水样便，每日10次，查体同前。血常规：白细胞、中性粒细胞值正常，降钙素原正常，C反应蛋白(CRP)22.6 mg/L；大便常规：绿色，无黏液，稀便，白细胞每个高位视野0～2个，予左氧氟沙星氯化钠注射液抗感染治疗。2015年12月4日，患者体温最高38.8℃，排便次数无明显好转，复查大便常规：淡黄，无黏液，液状，未见红细胞，白细胞每个高倍视野1+个。2015年12月5日患者夜间发热伴寒战，最高温度39.4℃，夜间排便约6次，复查降钙素原(PCT)8 ng/mL。大便常规：白细胞每个高倍视野1+个，大便真菌镜检涂片未见真菌，行血液细菌培养、右下肢股静脉导管尖端细菌培养，头孢哌酮舒巴坦每12小时3 g，经验抗感染治疗。2015年12月7日患者仍发热，体温最高40℃，腹泻，为黄色水样便，10～20次/日。查体：腹软，无压痛反跳痛，双下肢无水肿。血常规：白细胞3.73×109/L，中性粒细胞百分率84.0%，血红蛋白105g/L，红细胞2.95×1012/L，血小板99×109/L；大便常规：白细胞每个高倍视野1+个，隐血实验(+)，CRP 56.0 mg/L，PCT 11.71 mg/L。

1.2方法 2015年12月9日行纤维结肠镜检查(图1)：见横结肠、降结肠、乙状结肠黏膜充血水肿(图1中黑色箭头所示)，局部可见纵行溃疡形成，活检质软，其余所见结肠黏膜光滑，血管纹理清晰。取局部肠组织行病理快速石蜡切片：(降结肠)黏膜慢性炎、糜烂。2015年12月10日行肠系膜上动静脉CT(64层CT)血管造影(图2)：肠系膜上动脉中段软斑形成，管腔轻度狭窄(图2中白色箭头所示)；双侧髂总动脉钙斑形成，门静脉、肠系膜上静脉以及肝静脉等形态走行正常。升结肠、横结肠、降结肠肠壁弥漫性增厚，呈分层样强化。诊断：升结肠、横结肠、降结肠肠壁弥漫性增厚，考虑缺血性肠炎可能。

2 结 果

治疗上加用注射用前列地尔干乳剂改善微循环，血栓通、丹参川芎嗪活血化瘀。2015年12月13日患者体温36.8 ℃，未诉腹泻，精神较前好转，查体：腹软，无明显压痛、反跳痛，双下肢无水肿。复查血常规：白细胞4.64×109/L，中性粒细胞百分率%55.4%,血红蛋白93 g/L，红细胞2.72×1012/L，血小板98×109/L，CRP 19.0 mg/L，PCT 0.49 mg/L。2015年12月14日患者出院。

A:纤维结肠镜下横结肠的形态表现;B:纤维结肠镜下降结肠的形态表现

图1纤维结肠镜下横结肠和降结肠的形态表现

A:腹部CT血管造影三维成像;B:肠系膜上动脉中段血管最大密度投影

图2腹部CT血管造影三维成像及肠系膜上动脉中段血管最大密度投影

3 讨 论

缺血性结肠炎是指肠系膜狭窄、闭塞或血压降低所致结肠壁供血灌注不足或回流受阻而引起的结肠壁炎症性病变。其典型临床表现分为两个阶段，一是腹痛、腹泻、便血，部分患者合并发热、肠梗阻样症状；另一阶段是出现肠坏死及腹膜炎的表现，如腹部反跳痛、肌紧张等。内镜下分型包括一过型、狭窄型和坏疽型。本例患者出现的严重腹痛、腹泻及发热的临床表现，经大便、血及静脉导管尖端的细菌培养排除明显的细菌感染，最后通过纤维结肠镜检查及局部肠组织病理切片诊断为缺血性结肠炎。根据临床症状和内镜下分型及患者的预后分析，该患者属于一过型缺血性结肠炎。

综合文献报道，缺血性结肠炎的相关危险因素主要有血管病变和非血管病变两方面[1]。其中，腹腔动脉、肠系膜动脉血管病变是主要血管因素，而非血管病变多由于体循环紊乱引起血容量不足，如慢性心力衰竭、休克、大出血、严重脱水引起。该患者的肠系膜上动静脉CT血管造影证实了血管病变的因素。

氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案引起缺血性结肠炎非常少见，文献多为个案报道。徐莉等[2]报道1例氟尿嘧啶治疗后出现腹痛、便血症状的案例，患者通过结肠镜检查发现乙状结肠出现多发糜烂溃疡、充血水肿。FARID等[3]报道了1例通过结肠镜观察到在氟尿嘧啶联合亚叶酸钙化疗致回肠表面糜烂、溃疡形成。MAGGO等[4]和CETIN等[5]分别报道1例卡培他滨联合顺铂化疗出现缺血性结肠炎的病例。对于氟尿嘧啶类药物致缺血性结肠炎的作用机制目前并不明确，可能与药物的血管毒性有关。MAGGO等[4]分析与氟尿嘧啶药物引起心肌细胞缺血的作用机制相似，缺血性结肠炎可能与药物致血管内皮损伤从而引起肠黏膜血管收缩痉挛进而坏死有关。SUDHOFF等[6]研究发现在静脉输注氟尿嘧啶后很快可以发现肱动脉的收缩。还有研究者通过冠脉血管造影证实了氟尿嘧啶引起的冠状动脉血管痉挛[7-8]。因此，可以判断氟尿嘧啶以相同的机制引起肠黏膜血管收缩。

此外，血栓形成是氟尿嘧啶类药物引起缺血性结肠炎的诱因。化疗药物是肿瘤患者发生静脉血栓风险的独立危险因素。据国外文献报道，肿瘤患者化疗后发生深静脉血栓的年发病率为11%[9]，而应用某些化疗药物后其静脉血栓发生率可能升至20%或更高[10]。对于氟尿嘧啶类药物血栓形成的机制，有研究表明为药物通过损伤血管内皮，降低凝血级联反应中的重要抑制物蛋白C(组织因子途径抑制物)和它的辅因子蛋白S，增加纤维蛋白原的裂解产物纤维蛋白肽A，引起凝血功能紊乱，导致血小板聚集和纤维蛋白形成血栓[10]。有研究者在比较卡培他滨联合奥沙利铂与持续氟尿嘧啶静脉滴注联合奥沙利铂在转移性结肠癌的Ⅲ期临床研究中，分别发现卡培他滨发生静脉血栓的概率与氟尿嘧啶相当或略高于氟尿嘧啶[11-12]。表明氟尿嘧啶及其前药卡培他滨都有发生静脉血栓的风险。本例患者在CTA检查中发现肠系膜上动脉中软斑形成，肠系膜上动脉管腔轻度狭窄，可能与血栓形成有关。

除了氟尿嘧啶类药物，铂类药物也可促进血栓形成。在铂类药物与静脉血栓相关性的研究中，已有顺铂和卡铂的相关报道。其中，含顺铂的化疗方案可引起静脉血栓、外周动脉血栓及中风等血管损害很明确。SENG等[13]通过评价晚期实体瘤患者行以顺铂为基础的化疗与静脉血栓栓塞风险的Meta分析提示：顺铂组静脉血栓栓塞的发生率为1.92%，非顺铂组静脉血栓栓塞的发生率为0.79%。得出顺铂对增加晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险的结论。对血栓的形成机制考虑与顺铂促进血小板聚集，增加组织因子表达及引起血管内皮损伤有关，推测顺铂引起的肾功能障碍也可能起到了一定促进作用。而田亚丽等[14]在以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险关系的Meta分析中提示：以卡铂为基础的化疗不增加晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞的风险。分析可能与卡铂不会导致血栓栓塞的机体变化，且肾毒性较轻有关。而以奈达铂的联合化疗方案是否有静脉血栓栓塞形成风险，还需进一步的临床研究证据。

缺血性结肠炎的症状严重与否，与被栓塞动脉的大小、缺血时间长短和侧支循环是否及时建立有关[15]。主要治疗原则以及时确诊并早期应用血管扩张剂如罂粟碱、丹参、前列地尔，能有效改善微循环，减轻肠道缺血损伤，促进肠黏膜组织修复。该患者按照缺血性结肠炎治疗原则，增加前列地尔干乳剂、血栓通、丹参川芎嗪活血化瘀，疏通微循环，改善肠黏膜缺血状况。5 d后患者腹泻好转，未发热，精神较前好转后出院。

肿瘤患者在以氟尿嘧啶为基础的含铂方案化疗中出现腹胀、腹痛、腹泻等胃肠功能紊乱症状是常见的不良反应，但引起的肠道缺血性损害容易被忽视。因此，对于出现严重的腹痛、腹泻、便血等胃肠道症状的化疗患者，应在完善结肠镜检查的基础上，通过CTA明确肠系膜血管改变从而鉴别非化疗致单纯性腹泻，并及时恰当地进行不良反应的处理。

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