脑血管病伴糖尿病患者介入治疗后对比剂对肾功能的影响

吕在刚， 王琳娜， 陈晓辉， 张立功， 钟孟飞， 李海停， 杨志杰， 李 敏，唐天萍， 高宗恩

神经介入术在大血管闭塞性脑卒中急性期动脉溶栓、动脉取栓挽救缺血半暗带及动脉瘤栓塞治疗中发挥出不可替代的作用。但接受神经介入术患者多为老年人，常伴发糖尿病、肾功能不全等慢性病，若患者选择不当，对比剂应用后可能引发对比剂肾病（CIN）。有研究表明医源性急性肾损害中血管内介入治疗引发CIN，已成为急性肾衰竭第3大原因［1］。研究证实，肾功能不全及糖尿病肾病为CIN重要危险因素［2］，但单纯2型糖尿病是否为CIN高危因素，目前仍有争议。本研究通过对比神经介入术前及术后24 h血清肌酐（sCr）、血清胱抑素（Cys）C、肾小球滤过率估计值（eGFR）指标差异，观察对比剂对脑血管病伴2型糖尿病患者术后肾功能的影响，探讨2型糖尿病患者神经介入术安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

连续纳入2013年3月至2016年3月在胜利油田中心医院因可疑脑血管重度狭窄、脑动脉瘤、主动脉夹层等接受全脑DSA造影或介入治疗的脑血管病伴2型糖尿病患者共108例。其中男58例，女 50 例；年龄 48～78 岁，平均（65.4±8.4）岁。 纳入标准：年龄18～80岁，介入术中对比剂用量＜250 mL，既往有2型糖尿病病史（口服二甲双胍患者术前48 h停用，术后48 h再继续服用），术前sCr＜123 μmol/L。排除标准：术前 sCr＞123 μmol/L，近期接受过可能造成急性肾功能损伤药物（链霉素等），既往有肾功能不全病史。

1.2 研究方法

介入术前及术后24 h，采用碱性苦味酸法试剂盒（湖南永和阳光生物科技公司）检测sCr，参考值：0.6～1.5 mg/dL（1 mg/dL＝88.4 μmol/L）；免疫比浊法试剂盒（宁波瑞源生物科技有公司）检测血清Cys C，参考值：0～1.16 mg/L。

CIN诊断标准：以sCr为参考，术后72 h内sCr较基线值升高 25%，或≥0.5 mg/dL［3］；以 Cys C 为参考，术后72 h内血清Cys C较基线值升高10%［4］。

根据肾脏疾病膳食改良（MDRD）公式［175×sCr（mg/dl）－1.154×年龄（岁）－0.203×（0.742 女性）］及Larsson 公式［77.24×Cys C（mg/L）－1.2623］分别计算eGFR。依据2002年欧洲肾脏病协会慢性肾脏病分级标准、所测eGFR将患者肾功能分为1～5级，比较患者术前及术后肾功能分级分布。

神经介入操作过程中，所有患者均接受非离子型对比剂碘佛醇（碘含量320 mg/mL，国药准字H20067896，江苏恒瑞医药公司），水化处理为预防CIN基本措施［5］，术前及术后6 h内均静脉滴注0.9%NaCl溶液（1 mL·kg-1·h-1）［6］。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件对收集整理后数据进行统计学分析。计量资料比较用t检验，以均数±标准差（±s）表示；计数资料比较用 χ2检验，以频数及百分率表示；资料不满足正态分布，则用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 sCr、血清 CysC、eGFR 变化

与术前相比，神经介入术后24 h sCr、血清Cys C水平均增高，差异均有统计学意义（P＜0.000 1，P＝0.015）；根据sCr、血清Cys C计算的eGFR降低，差异均有统计学意义（MDRD公式 P＜0.000 1，Larsson 公式 P＝0.021）（表 1）。

2.2 术后CIN发生率

依据CIN诊断标准及术后sCr、血清Cys C变化，分别有6例、20例患者提示为CIN，发生率分别为 5.6%（6/108）、18.5%（20/108）。然而，所有患者均未出现需要治疗的肾损害，如蛋白尿、水肿表现等。

表1 108例患者神经介入术前后肾功能变化 ±s

表1 108例患者神经介入术前后肾功能变化 ±s

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2.3 基于eGFR的肾功能分级分布

依据2002年欧洲肾脏病协会慢性肾脏病分级标准、所测eGFR，手术前后患者肾功能分级分布见表2。其中MDRD公式计算显示术后患者肾功能2～5级分布百分比较术前增高，差异有统计学意义（P＝0.019）。

表2 108例患者神经介入术前后肾功能分级分布

3 讨论

随着神经介入手术开展，对比剂引起CIN愈发受到重视。与患者无糖尿病相比，2型糖尿病是否为CIN独立危险因素目前仍存争议。临床上有必要了解对比剂对2型糖尿病患者肾功能的影响，以预防术后CIN发生。接受神经介入术治疗的脑血管病患者伴发2型糖尿病较为常见。有研究提示糖尿病是 CIN危险因素，糖尿病肾病患者风险更高［7］。Manske等［8］研究发现糖尿病患者冠状动脉介入术后sCr较术前平均升高5.9 mg/dL，发展为CIN风险较高，严重患者甚至需透析治疗。Khamaisi等［9］研究认为，相同基础肾功能情况下，对比剂应用后糖尿病患者较非糖尿病患者出现急性肾损害风险加倍。但也有一些学者认为，单纯糖尿病并非为CIN危险因素。Morabito等［10］在一项冠状动脉介入术前瞻性研究中发现，术后随访数月，保留完整肾功能的糖尿病患者CIN发生率为5.1%，与无糖尿病患者CIN发生率相比，差异无统计学意义。临床上糖尿病患者血管介入术后发生CIN，多因伴有潜在慢性肾脏疾病［11］。本组患者神经介入术后eGFR较术前有所下降，但未出现需要临床治疗的肾损害，这与上述Morabito 等［10］研究结果基本一致。

sCr值是临床评价肾功能的常用指标，仅在肾功能损伤导致eGFR下降＞50%时才会下降，因此并不能作为早期肾损害敏感指标。血清Cys C与sCr相比，可在肾小管中自由过滤、重吸收和代谢，肾小管自身分泌对其无影响，具有稳定的生产率且无明显变异，可在24 h内及早发现eGFR下降［12］。介入术前、术后24 h联合检测2型糖尿病患者sCr、血清CysC，评估肾功能，是监测术后CIN的重要措施。本组脑血管病伴2型糖尿病患者术后24 h sCr及Cys C水平均较术前明显增高（P＜0.000 1，P＝0.015），且eGFR较术前明显降低（MDRD公式P＜0.000 1，Larsson公式 P＝0.021），提示 2型糖尿病患者神经介入术后肾功能较术前明显下降；根据MDRD公式，术后肾功能2～5级分布百分率较术前明显增高（P＝0.019），提示2型糖尿病患者接受神经介入术对肾功能有影响；sCr计算所示CIN发生率为5.6%，CysC计算所示CIN发生率为18.6%，提示血清Cys C可更早期发现CIN，与Kato等［13］结论一致；术后肾功能虽有一定程度下降，但未发生须规范治疗的肾病，提示2型糖尿病患者神经介入术前只要 sCr＜123 μmol/L，eGFR 在肾功能分级中≤3级，术中应用常规剂量对比剂是安全的。

CIN发病机制目前还未完全清楚，可能涉及肾脏血流动力学改变、血管内皮活性介质表达、自由基产生，或对比剂直接对肾小管毒性所致肾功能损害［14］。一般人群中 CIN 发病率约为 2%［15］，但在高危患者中可达90%［16］。高危患者通常存在肾损害危险因素，如伴发肾损伤的慢性基础疾病（如糖尿病）、大剂量应用对比剂或长期服用导致肾损伤药物［17］。因此，本研究在选择研究对象时，将有肾功能不全患者排除在外。

临床上有些2型糖尿病患者神经介入术前sCr、血清Cys C指标均在正常范围，但仍可能存在eGFR偏低，增加术后发生CIN风险，故需综合评估患者肾功能。Davenport等［18］回顾性分析10年期20 242例肾功能稳定患者，其中10 121例注射对比剂，10 121例未注射对比剂，结果提示eGFR＜30 mL·min-1·1.73 m-2患者易发生 CIN， 30～44 mL·min-1·1.73 m-2时呈 CIN 趋势，≥45 mL·min-1·1.73 m-2患者注射对比剂后未发现对比剂肾毒性，从而得出sCr＞1.5 mg/dL 或 eGFR＜45 mL·min-1·1.73 m-2患者，可能易发生肾功能损害。本组6例患者术前eGFR（MDRD 公式）为 30～59 mL·min-1·1.73 m-2，其中4例术后24 h eGFR不同程度（1～7 mL·min-1·1.73 m-2）下降，最低达 31 mL·min-1·1.73 m-2，但均未出现有临床症状的肾损害，可能与围手术期给予静脉水化处理有关。2型糖尿病患者多为老年人，长期糖尿病病史对肾功能损伤可能早期难以发现，神经介入术前可根据患者sCr及Cys C计算eGFR，评估肾功能。只要eGFR＞45 mL·min-1·1.73 m-2，神经介入术可能是安全的。

本研究尚存在一些不足，如所有患者均来自同一医疗中心，样本量相对较少；对术后sCr、CysC检测仅限术后24 h。进一步延长术后两项指标检测可能更有意义，这也是以后进一步研究方向。

［1］ Darwish T.An evidence-based approach to minimise contrastinduced nephropathy［J］.N Z Med J， 2009， 122： 39-41.

［2］ Andreucci M， Solomon R， Tasanarong A.Side effects of radiographic contrast media： pathogenesis， risk factors， and prevention［J］.Biomed Res Int， 2014， 2014： 741018.

［3］ Stacul F， van der Molen AJ， Reimer P， et al.Contrast induced nephropathy：updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines［J］.Eur Radiol， 2011， 21： 2527-2541.

［4］ Briguori C， Visconti G， Rivera NV， et al.Cystatin C and contrast-induced acute kidney injury［J］.Circulation， 2010， 121：2117-2122.

［5］谭中宝，狄镇海.对比剂肾病的预防——介入治疗围手术期处理［J］.介入放射学杂志， 2012， 21： 261-264.

［6］ 丁 力，庄国红，丁 飚.静脉水化和口服水化预防心功能不全患者对比剂肾病临床应用［J］.介入放射学杂志，2016，25：15-18.

［7］ Heyman SN， Rosenberger C， Rosen S，et al.Why is diabetes mellitus a risk factor for contrast-induced nephropathy?［J］.Biomed Res Int， 2013， 2013： 123589.

［8］ Manske CL，Sprafka JM，Strony JT，et al.Contrast nephropathy in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography［J］.Am J Med， 1990， 89： 615-620.

［9］ Khamaisi M，Raz I，Shilo V，et al.Diabetes and radio contrast media increase endothelin converting enzyme1 in the kidney［J］.Kidney Int， 2008， 74： 91-100.

［10］ Morabito S， Pistolesi V， Benedetti G， et al.Incidence of contrast-induced acute kidney injury associated with diagnostic or interventional coronary angiography［J］.J Nephrol， 2012， 25：1098-1107.

［11］Pisani A，Riccio E，Andreucci M，et al.Role of reactive oxygen species in pathogenesis of radiocontrast-induced nephropathy［J］.Biomed Res Int， 2013， 2013： 868321.

［12］ Moore E， Bellomo R， Nichol A.Biomarkers of acute kidney injury in anesthesia， intensive care and major surgery： from the bench to clinical research to clinical practice［J］.Minerva Anestesiol， 2010， 76： 425-440.

［13］ Kato K， Sato N， Yamamoto T， et al.Valuable markers for contrast-induced nephropathy in patients undergoing cardiac catheterization［J］.Circ J， 2008， 72： 1499-1505.

［14］Pisani A，Sabbatini M，Riccio E，et al.Effect of a recombinant manganese superoxide dismutase on prevention of contrastinduced acute kidney injury［J］.Clin Exp Nephrol， 2014， 18：424-431.

［15］ Berg KJ.Nephrotoxicity related to contrast media［J］.Scand J Urol Nephrol， 2000， 34： 317-322.

［16］ Gleeson TG， Bulugahapitiya S.Contrast-induced nephropathy［J］.AJR Am J Roentgenol， 2004， 183： 1673-1689.

［17］ Itoh Y， Yano T， Sendo T， et al.Critical review clinical and experimental evidence for prevention of acute renal failure induced by radiographic contrast media［J］.J Pharmacol Sci，2005，488：473-488.

［18］ Davenport MS， Khalatbari S， Cohan RH， et al.Contrast materialinduced nephrotoxicity and intravenous low-osmolality iodinated contrast material：risk stratification by using estimated glomerular filtration rate［J］.Radiology， 2013， 267： 94-105.