可溶性基质裂解素-2对心力衰竭诊断价值的Meta分析

蒋凯林，黄慈辉，林潼，温俊茂，苏麒如，吴伟

心力衰竭（心衰）是由心脏疾病导致心功能不全的一组临床综合征，是全球关注的健康问题，患病人数大约为2 600万，其发病率与死亡率都较高，严重危害人类健康[1,2]。随着人口老龄化进程不断推进，心血管病诊疗技术的进步，心血管病最终发展到终末阶段，心衰的患病率将呈上升趋势[3]。目前临床上诊断心衰及判断患者预后的主要指标是血浆B型利钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），2014年中国心衰诊断和治疗指南已将这两个指标列为评估慢性心衰严重程度和预后的Ⅰ类A级证据[4]，但因这两个指标检测容易受多种因素影响，如患者的年龄、性别、体重、肺功能、肾功能等，其临床应用受限，生物变异度比较大。因此，近年来很多学者开始研究更具优势的疾病预后指标，从而提高对心衰患者预后的判断准确性。目前，有研究显示，可溶性基质裂解素-2（sST2）与 BNP类似，都是反映心肌压力负荷情况的生物标志物[5]。sST2 是白细胞介素（IL）-1受体家族成员之一，是一种机械诱导的心肌细胞蛋白，sST2 通过拮抗炎症因子通路表达而参与心衰过程[6]，是心肌重构潜在的治疗靶点[7]。sST2不受年龄、性别、种族、肾功能等因素干扰，可预测发病后30 d、1年的患病和死亡风险，且生物变异性低、稳定性高[8]。然而sST2的证据不够充分，单一研究难以评价其对心衰的诊断价值，因此得出的结论参考价值有限，需要进一步证实。我们采用Meta分析的方法，汇总分析国内外有关sST2诊断心衰的研究，评价生物标记物sST2对心衰的诊断效果，旨在为sST2的临床普遍运用提供循证依据。

1　资料与方法

文献筛选：检索数据库包括PubMed、维普期刊数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库和中国知网。检索时间为从能收集到文献的最初发表时间到2017年3月。英文检索表达式为（heart failure[Title/Abstract] OR HF[Title/Abstract]） AND （（（suppression of tumorigenicity -2 [Title/ Abstract] OR ST2[Title/Abstract]） OR soluble ST2[Title/Abstract]） OR sST2[Title/Abstract]） 。中文检索词为“sST2或可溶性ST2、心衰”。由2名研究者独立检索并阅读相关文献，如果存在不同意见，参考第三名研究者意见，讨论后意见达成一致。

文献纳入与排除标准：（1）纳入标准：研究对象为心衰患者；研究目的为探讨sST2对心衰的诊断价值，并有明确的sST2诊断阳性指标；文献能直接或间接提供原始数据，可分别计算出sST2诊断心衰的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、真阴性值（TN）、假阴性值（FN）；若数据重复发表，选择其中最详尽的数据或最近发表的文献。（2）排除标准：重复发表的文献；数据不完整的文献；研究对象为动物、模型；综述、文摘、社论及病例报道等文献资料。

资料提取：由2名研究者独立阅读并提取文献资料，意见不统一时，通过讨论协调解决。提取的信息包括作者、年份、国家、研究设计、患者数量、患者信息（性别、年龄等）、是否使用盲法、各项参数的值包括TP、FP、TN、FN、敏感度（SE）、特异度（SP）等。

文献质量评价：纳入研究的文献质量评价采用诊断准确性研究的质量评价工具（QUADAS-2），QUADAS-2由4个主要方面去评估质量（患者选择，诊断试验，金标准，失访、金标准和待评价试验检测的间隔时间）。所有组成部分在偏倚风险方面会被评估，其中前三部分也会在临床实用性方面被评估。

统计学分析：（1）阈值效应：对纳入研究的敏感度与特异度间进行Spearman相关分析，以P＜0.05表示异质性来源于阈值效应，即存在阈值效应；若P＞0.05，说明异质性并非来源于阈值效应。（2）异质性检验：当阈值效应存在时，采用总受试者工作特征（SROC） 曲线对综合诊断的准确性进行评估；若不存在阈值效应，则通过诊断比值比（DOR）的Cochran-Q值进行异质性分析。若存在异质性，则采用随机效应模型进行合并统计量；若不存在异质性，则采用固定效应模型。用I2表示文献异质性大小，I2=[Q-（k-1）]/Q×100%，Q为异质性检验的χ2值，k为纳入Meta分析的研究个数。若I2＜30%表示不存在异质性，30%≤I2≤50%表示存在轻度异质性，I2＞50%表示存在高度异质性。若异质性过大，用Meta回归、亚组分析探寻异质性来源。若不能找出异质性来源，则采用随机效应模型或作一般描述。（3）诊断试验评价指标：根据提取的TP、FP、FN、TN合并统计量，计算合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比、验后概率、ROC曲线下面积、DEEK’S漏斗图，相关结果均用95%可信区间（CI）表示。其中阳性似然比愈大愈好，表明阳性结果的正确率高，受检对象的患病率高；阴性似然比愈小愈好，提示患病可能性小，阴性结果正确率高。阳性似然比＞10或阴性似然比＜0.1表示验前概率到验后概率发生决定性变化，基本可以确定或排除诊断；5＜阳性似然比＜10或0.1＜阴性似然比＜0.2表示验前概率到验后概率发生中等程度变化；2＜阳性似然比＜5或0.2＜阴性似然比＜0.5表示验前概率到验后概率发生较小程度变化；1＜阳性似然比＜2或0.5＜阴性似然比＜1表示验前概率到验后概率基本不发生变化，对疾病诊断的帮助有限。诊断比值比表示诊断试验的结果与疾病的联系强度，数值越大则该诊断试验的判别效果越好，若诊断比值比=1，表示该试验无法判别患者与非患者。验后概率相对验前概率改变越大，则该诊断试验被认为越重要。曲线下面积是诊断试验的总体的表现，曲线越接近坐标轴左上角，曲线下面积越接近于100%，说明该诊断试验的确诊或排除价值越高。用DEEK’S漏斗图来评估发表偏倚。

2　结果

文献检索过程（图1）：最初通过文献检索获得了299篇文献，在查重及阅读标题及摘要后，下载并阅读74篇文献全文。经查重和筛选后最终纳入13篇文献，14项研究数据，包括3 665例患者。

图1　文献检索过程

纳入文献的基本特征（表1）：13篇文献包括8篇中文文献，5篇英文文献。其中，1项研究包含2份数据，11项研究将心衰作为结局指标，3项研究将射血分数保留或降低的心衰作为结局指标。QUADAS-2评价表结果显示高质量文献共有8篇。

表1　纳入文献的基本特征

统计结果分析：纳入13篇文献异质性检验结果：I2=99%，P=0.00，表明纳入研究存在异质性，选用随机效应模型合并统计量。sST2诊断心衰的合并敏感度为 79%（95%CI：0.68～0.86），合并特异度为 69%（95%CI：0.58～0.79）；合并阳性似然比为 2.6（95%CI：1.86～3.53），合并阴性似然比为0.31（95%CI：0.21～0.46）；DOR 为 8.28（95%CI：4.76～14.42），ROC曲线下面积为0.8。敏感度与特异度经Spearman相关分析得P值为0.27，提示不存在阈值效应。根据语言、对照组特征进行亚组分析的结果见表2：中文文献及英文文献的DOR值分别 为 13.89（95%CI：6.43～30.01） 和 4.26（95%CI：2.64～6.88）；住院患者、健康人群对照组DOR值分别为 7.83（95%CI：3.43～17.91）和 9.61（95%CI：4.38～21.09）。DEEK’S漏斗图评估发表偏倚：纳入文献的P值为0.77，发表偏倚较小。

表2　根据文献语言、对照组特征对纳入文献进行亚组分析的结果

3　讨论

本Meta分析评估了sST2对心衰的诊断价值。阈值效应不明显，说明合并敏感度、特异度、DOR能表现出sST2的诊断准确度。采用随机效应模型合并敏感度与特异度分别为79%和69%；合并DOR为8.28。上述结果表明，sST2对于诊断心衰有较好的表现。我们也采用了合并ROC曲线及曲线下面积来评估总的sST2诊断价值，曲线下面积为0.80，表明sST2对诊断心衰有中等程度的准确度。Meta回归分析结果显示，按对照组特征分组的I2已经降为57，说明不同的对照组是异质性的来源之一；按发表语言分组I2为62，P=0.07，也可考虑为异质性的来源。以结局指标作为分组I2=0，但P=0.58,不具有统计学意义。纳入的13篇文献中，发表偏倚较小。

目前研究显示，ST2 是IL-1受体家族的新成员，是心肌细胞和心肌成纤维细胞受到容量或压力负荷变化时分泌的一种血清蛋白，主要包括分泌型（ sST2） 和跨膜型（ ST2L） 两种亚型，而 IL- 33 是ST2的功能性配体。研究表明， IL-33/ST2L信号通路有抗心肌细胞肥大和心肌纤维化的作用，但生物机械应力诱导心肌细胞产生大量sST2后，可以阻断IL-33/ST2L的内源性心肌保护作用，进而引起心肌重构和心室功能障碍，最终导致死亡风险增高，因此认为sST2 是心肌纤维化和心室重构的新型标志物[8]。

另一方面，sST2在体内的生物过程及半衰期尚不清楚，同时可在多种全身系统性炎症或免疫性疾病中表达，缺乏一定的特异性，因此sST2在独立诊断心衰方面受到一定限制[22]。sST2 作为血清中可测得的一种分泌蛋白，其确切的组织来源仍存在争议[23]，心肌细胞可能不是 sST2 的惟一来源。据推测，心肌在损伤或应力作用下，局部组织细胞释放前炎症因子可能激活邻近细胞产生sST2[10]。

本Meta分析揭示sST2对心衰有一定的诊断价值，表明sST2有进一步研究的意义，未来需要确定具体的目标应用人群和详细的机制。本Meta分析中，以住院患者和健康人群作为对照组，sST2的诊断价值也不同，住院患者的DOR比健康人群低，可能与患者复杂的疾病状态有关。另外，纳入文献大多来自亚洲国家，其中8篇来自中国。亚组分析提示，中文文献可能夸大了sST2的诊断价值，因此如果要验证我们的结论，有必要扩大地区及人群范围进行进一步研究。亚组分析显示，各组的异质性仍然很大，未能找出异质性来源，所以采用随机效应模型合并统计量。

本Meta分析存在局限性：首先，纳入的文献有限，限制了Meta回归分析的效果。另外，几乎所有文献都有研究设计上的缺陷（盲法、对照组选择、诊断试验的实施等），导致纳入文献质量不同，从而影响最终分析结果。

总之，本Meta分析的结果表明，sST2对心衰有中等程度的诊断价值，但仍需要大样本的高质量研究来进一步验证。

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