应用半乳糖凝集素-3、N末端B型利钠肽原和超声心动图评估心力衰竭患者心功能的比较研究

杨玲玲，李树仁,郝清卿，郝潇，李沙，马玉龙，张跃华，邓文浩

心力衰竭是一个高发病率和死亡率的严重心血管疾病，为降低患者的死亡率，多种疾病管理模式不断被探索，但结果并不理想[1]。目前，常用于诊断和预测心力衰竭预后的标记物是B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），然而，BNP和NT-proBNP受许多因素影响[2]。因此在心力衰竭患者的治疗管理过程中，迫切需要一种新型生物标记物来更好的指导心力衰竭患者治疗，以及预测评估预后和生存率。

半乳糖凝集素-3（Gal-3）是近年来发现的一种新型炎症和纤维化生物标志物。既往有外国学者对Gal-3在心力衰竭中作用进行了研究，发现Gal-3对心力衰竭患者的早期诊断、危险分层、预后评估和治疗策略有很大的价值[3-5]。但是，目前国内对Gal-3的了解大多在肿瘤方面，而在心力衰竭领域中应用的认知非常有限。本研究的主要目的是评估Gal-3、NT-proBNP和超声心动图指标[左心室舒张末期内径（LVEDD）和左心室射血分数（LVEF）]判别心力衰竭患者的能力，对其进行相关性研究，同时比较这些指标预测心力衰竭严重程度的实用性，为Gal-3应用于我国心力衰竭患者的病情评估及生存预测提供依据。

1　资料与方法

研究对象：根据2007年中国慢性心力衰竭诊断及治疗指南[6]，选取2016-03至2016-11因心力衰竭、高血压和（或）冠心病入住河北省人民医院的患者144例，根据纽约心脏协会 （NYHA）心功能分级将其分为心功能不全组（72例，其中高血压52例，冠心病56例，扩张型心肌病3例）和心功能正常组（72例，其中高血压55例，冠状动脉粥样硬化性心脏病55例）。心功能不全组入选标准：（1）慢性心力衰竭病史＞3个月；（2）NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：（1）慢性阻塞性肺疾病、肺心病或肺血管疾病；（2）急性心包炎、风湿性心脏病等；（3） 肥厚型心肌病、限制性心肌病等；（4） 结缔组织病、恶心肿瘤患者；（5）妊娠、严重肝肾功能不全者。心功能正常组入选标准：（1）NYHA心功能分级心功能正常者或者心功能Ⅰ级者；（2）高血压；（3）冠状动脉粥样硬化性心脏病。排除标准同心功能不全组。本研究所有患者均签署知情同意书。

观测指标及方法：（1）详细询问患者既往病史及用药史，获取其体重指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病史等基线资料。（2）抽取静脉血检测血脂、NT-proBNP、血清Gal-3水平及LVEF、LVEDD。血浆NT-proBNP和血清Gal-3检测方法均为酶联免疫法，我院诊断慢性心力衰竭的参考值为NT-proBNP＞2 000 ng/L；血清Gal-3目前尚未有明确参考值。（3）LVEDD测量方法为使用M型超声定点测量，正常值为35～55 mm。（4）LVEF计算方法为（LVEDD-左心室收缩末期内径）/LVEDD，左心室收缩末期内径测量方法同LVEDD，LVEF正常值为＞40%。比较两组患者之间临床基本特征、血浆NT-proBNP、超声心动图主要参数（LVEDD和LVEF）和血清Gal-3等指标的差异，分析血清Gal-3、血浆NT-proBNP、LVEDD和LVEF的相关性，并比较血清Gal-3、血浆NT-proBNP、LVEF判别心功能不全患者的能力。

统计学分析方法：应用统计软件SPSS 21.0进行统计学处理。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，偏态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示。计数资料以率或构成比表示。符合正态分布及方差齐性计量资料的组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的组间比较采用非参数检验Kruskal-Wallis检验；计数资料间的组间比较采用χ2检验，不满足χ2检验的采用精确概率法。线性相关性分析双正态分布资料采用Pearson相关分析。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组患者临床资料比较结果（表1）

与心功能正常组比较，心功能不全组的年龄、血肌酐水平比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。其余相关指标两组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1　两组患者临床资料比较［例（%）］

与心功能正常组比较，心功能不全组血浆NT-proBNP升高[3 499.5（1 431.3，9 088.0）ng/L vs 384.1（122.1，1 540.5）ng/L，P＜0.05]， 血 清Gal-3 水平升高 [3.0（1.71，5.8）pg/ml vs 1.9（1.4，2.6）pg/ml，P＜0.05]，LVEF降低 [49.5%（42.0%，58.0%） vs 62.5%（59.0%，67.0%），P＜0.05]，LVEDD 增大 [52.0（46.3，57.8）mm vs 46.0（42.0，49.0）mm，P＜0.05]。

2.2　Gal-3与NT-proBNP、LVEDD、LVEF的相关性分析

相关性分析显示：Gal-3与NT-proBNP相关性最强（r=0.57，P＜0.01）；Gal-3与 LVEF呈负相关（r=-0.321，P＜0.01）；Gal-3与LVEDD呈正相关（r=0.224，P＜0.01）。

2.3　判别心功能不全患者能力的受试者工作特征（ROC）曲线结果（图1）

图1　LVEF（1A）、NT-proBNP（1B）、Gal-3（1C）三者判别心力衰竭患者能力的ROC曲线下面积

LVEF、NT-proBNP、Gal-3三者判别心力衰竭患者能力的ROC曲线下面积发现，ROC曲线下面积NT-proBNP＞ROC曲线下面积LVEF＞ROC曲线下面积Gal-3，其中ROC曲线下面积NT-proBNP、ROC曲线下面积LVEF显著高于ROC曲线下面积Gal-3，说明Gal-3鉴别心功能不全患者的能力弱于NT-proBNP、LVEF。其中当NT-proBNP＞1 123 ng/L，其判断心力衰竭的敏感度为87.5%，特异度为70.8%。当LVEF＜58.5%时，其敏感度和特异度分别为76.4%和77.8%。而当Gal-3水平＞2.32 pg/ml时，其敏感度和特异度分别为65.3%和68.1%，均低于NT-proBNP、LVEF（表2）。提示NT-proBNP判别心力衰竭的能力最强，其次为LVEF，Gal-3最差。

表2　Gal-3、NT-proBNP、LVEF ROC曲线下面积及最佳临界值、敏感度、特异度

3　讨论

心力衰竭是心血管疾病的终末期表现和最主要死亡原因，是21世纪心血管领域的两大挑战之一。随着年龄增加，心力衰竭患病率迅速增加，70岁以上人群患病率更不断上升。近年来，尽管心力衰竭治疗有了很大进展，但心力衰竭患者死亡数仍在增加。目前在临床诊断过程中，广泛使用NYHA心功能分级评价患者心功能，然后结合超声心动图指标（LVEF、LVEDD）和BNP来做出初步诊断，进行治疗，但仅仅凭借这两种方法来治疗患者死亡率仍然很高。Gal-3是一种新型炎症和纤维化生物标志物。它参与了心室重构的病理生理过程，包括巨噬细胞迁移、纤维细胞增殖和胶原增生等，而心室重构的程度决定了心力衰竭患者的预后，所以Gal-3水平可能反应心力衰竭的进程和预后。

本研究结果发现，心功能正常组与心功能不全组的血浆NT-proBNP、血清Gal-3水平均有统计学意义，心功能不全组的血浆NT-proBNP和Gal-3水平显著升高。两组在校正年龄后，两组血浆NT-proBNP、血清Gal-3水平差异仍有统计学 （P＜0.05）。NT-proBNP是近年来用于判断心力衰竭诊断和预后的重要标记物。在Maisel等[7]也提到NT-proBNP可以作为诊断和评估心力衰竭的标志物，我国心力衰竭人群的研究也得出相同结论[8]。在2016年《ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acte and chronic heart failure》[9]中推荐使用NT-proBNP来排除心力衰竭，但不用于确诊，其切点值为125 pg/ml。但NT-proBNP受很多因素的影响，其中，心房颤动、年龄和肾功能是主要影响因素。这与本次研究的结果一致，说明NT-proBNP可以作为诊断心力衰竭标志物。Lok等[10]对纳入DEAL-HF研究的患者进行6.5年的随访，结果显示，血清Gal-3可作为慢性心力衰竭患者新的标志物，其价值不受心力衰竭严重程度影响，在校正年龄、性别、心力衰竭严重程度和肾功能以后，Gal-3仍是心力衰竭患者死亡风险的独立预测因子，Gal-3每变化7.8 ng/ml，死亡风险增加 1.24倍（95%CI:1.03～1.05，P=0.026）。本研究在校正肌酐水平后，两组Gal-3水平仍有统计学差异，这和Lok等的研究结果一致，说明Gal-3可以作为心力衰竭的标志物，用于诊断心力衰竭。

通过相关性分析研究发现，Gal-3与NT-proBNP、LVEF、LVEDD均有相关性（P均＜0.01），这与其他国内外研究一致[11-13]，提示Gal-3与心室重构及心功能变化有关，说明Gal-3参与了心室重构的过程。但在一项研究神经内分泌因子与心力衰竭患者LVEF相关性的文章中发现BNP与LVEF、LVEDD无相关性[14]，同样的结论在其他的国内及国外研究中也被发现[15，16]，这可能提示超声心动图的静态性结构指标并不能准确反映心脏的神经内分泌变化。这两种相反的结论仍需更大型的临床研究来证实。根据ROC曲线下面积可知，Gal-3诊断心力衰竭的敏感度和特异度都不优于NT-proBNP，同样的结果在国内临床研究中也有证实[17]。但Gal-3参与心室重构和纤维化过程，必定在心力衰竭的发生和发展过程中发挥重要作用。Motiwala等[18]研究发现，不同时间多次测量血清Gal-3浓度可能增加其预测预后和左心室重建程度的准确性，但由于本研究条件有限，不能多次检测Gal-3水平，期待有动物实验能够证明这一结论。

Gal-3作为一种新型标志物对心力衰竭的诊断有一定价值，但其诊断价值仍劣于传统心力衰竭标志物（NT-proBNP）及超声心动图指标（LVEF）。Gal-3参与心室重构及纤维化过程，在心力衰竭的发生发展过程中发挥重大作用。

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