经颅直流电刺激治疗CO中毒后认知功能障碍观察

于国华，帅 浪，孙伟铭，冯 珍

(南昌大学第一附属医院康复医学科，江西 南昌 330006)

一氧化碳(CO)中毒是我国秋冬季节多发的常见病，CO对全身的组织细胞均有毒性作用[1]，尤其对大脑皮质的影响最为严重，如不及时诊治可发生死亡。患者经急救处理后最常见的并发症为认知功能损害，表现为神志呆滞、反应迟钝、记忆障碍等。我科于2015年9月引进经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)技术，采用常规治疗联合tDCS提高急性CO中毒患者认知功能已取得一定疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年10月至2016年4月我院收治的15例急性CO中毒患者，其中：男性9 例，女6 例；年龄19～62岁，平均(45.3±15.7)岁；受教育程度：小学及文盲10例，中学3例，中专及以上2例。纳入标准：(1)有明确的急性CO中毒史；(2)GCS评分≥12分；(3)简易精神状态评价量表低于界值的认知功能障碍。排除标准：既往有脑损伤史、脑部疾病史、精神病史、智力低下者。本研究方案经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 (1)常规康复治疗方法：所有患者均行常规康复治疗，包括：高压氧治疗、药物治疗、认知功能训练等。(2)tDCS：采用ZN5060型智能电刺激器(四川省智能电子实业公司，成都)对患者进行治疗，体表刺激部位(阳极)为前额区(眼眶上缘)，阴极为对侧肩部。电极面积为3 cm×5 cm，刺激量为1.6 mA，1次/d，每次20 min，10 d为1个疗程，间隔2～3 d再行下1个疗程，共2个疗程。

1.3 评定方法 所有患者治疗前及治疗后20 d均给予以下3个方面评估。(1)简易精神状态评估(mini-mental state examination，MMSE)：MMSE量表是目前世界上最广泛应用于痴呆筛查的神经心理学量表， 共30个题目，每回答正确1题记1分，共30分。分数越高提示认知功能越好。依据不同文化程度的认知功能障碍界定值：文盲≤17分，小学文化≤20分，中学文化≤22分，大学文化≤23分。(2)反应时测试：受试者站位于反应时测试仪前。嘱患者集中注意力，手放于测试仪的绿灯按钮上，两眼注意前方一排5个红色反应灯。测试开始当红灯亮时，受试者用放于绿灯上的手快速按下红灯按钮并迅速返回，依次5次为1组，测试3组取其平均值。(3)事件相关电位P300：训练前后的听觉事件相关电位(event-related potential，ERP)P300检测采用oddbaⅡ范式，标准刺激为1000 Hz、85 dB的纯音，出现概率为0.8；偏差刺激为2000 Hz、95 dB的纯音，出现概率为0.2，刺激间隔固定为1.5 s。耳机放置在左右双耳同时给出声音。当被试听到偏差刺激时按鼠标左键，听到标准刺激不做任何反应。正式试验前给予受试者20个刺激进行练习，以熟悉测试程序。一轮测试中2种刺激出现总数为250次。固定于每天8：00—11：00、14：00—17：00对受试者进行检测。所有患者检查前均征得其知情同意。信号记录：采用美国Neuroscan公司生产的ESI-64导脑电信号采集记录仪、64导电极帽记录，参考电极置于鼻尖，垂直眼电(VEOG)分别安放在左眼上、下方，水平眼电(HEOG)分别安放在左右眼外眦1 cm处，皮肤表面经磨砂膏处理使电极与皮肤之间电阻<5 kΩ，前额正中央接地。记录时滤波带通为0.05～100 Hz，连续采样频率为1000 Hz。脑电数据存入光盘进行离线分析。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 19.0统计软件进行统计，治疗前后计量资料比较采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 tDCS治疗前后MMSE评分比较 tDCS治疗20次后，患者MMSE各维度和总分均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。言语能力评分中，“三步命令”项目患者进步明显(P<0.01)，而命名、复述、阅读、书写及空间结构项目得分无显著性差异(均P>0.05)。详见表1、表2。

表1 治疗前后MMSE评分比较

表2 治疗前后MMSE量表言语能力评分比较

2.2 tDCS治疗前后反应时比较 tDCS治疗20次后，患者上肢反应时短于治疗前，正确率提高明显，差异均具有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 治疗前后上肢反应时及正确率比较

2.3 tDCS治疗前后事件相关电位比较 tDCS治疗20次后，P3波潜伏期比治疗前明显缩短，差异具有统计学意义(P<0.01)；波幅显著提高，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 治疗前后事件相关电位比较

3 讨 论

CO中毒主要可引起组织缺氧，其与血红蛋白(Hb)的亲和力比氧与Hb的亲和力大240倍，碳氧血红蛋白(HbCO)不能携带氧，一旦形成就不易解离，比氧合血红蛋白(HbO2)的解离慢很多，从而影响血液正常携带氧的能力。HbCO的存在还能使HbO2解离曲线左移，血氧不易释放给组织，进而导致全身性的组织缺氧，尤其以神经系统影响最为严重，往往遗留不同程度的认知功能障碍。早期进行高压氧[2]、药物治疗急救处理能有效改善中毒症状，对预防迟发性脑病的发生有积极意义[3]。因此在常规康复治疗的基础上对此类患者进行早期的认知功能干预尤为重要。

tDCS 是一种非侵袭性的经颅刺激方法，刺激效果具有极性特点。阳极刺激使皮质的兴奋性提高，而阴极刺激降低皮质的兴奋性，刺激结束后的效应取决于刺激的强度和刺激持续时间。研究发现，前额叶参与到多个认知过程，包括执行力与注意力[4]、工作记忆[5]与长期记忆形成[6]，故定位于前额叶的tDCS 可以影响与前额叶相关脑网络的脑功能以达到改善认知的目的。因此， MMSE量表中定向、记忆、计算、回忆、言语5个方面治疗后均有改善，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。而言语能力亚项检查中，除三步命令反映执行能力治疗前后具统计学差异外，余项差异无统计学意义，可能与CO中毒患者言语功能未完全受损有关。

反应时是指从刺激作用发生到引起机体外部反应开始动作之间的时间。CO中毒致认知功能障碍后常表现为注意障碍、反应迟钝、记忆障碍等。大量相关文献报道，反应时作为心理和生理的量化指标，已广泛应用于众多领域[7-8]。张雁等[9]对脑损伤患儿进行视觉反应时的研究，发现反应时成绩可灵敏地反映康复训练的效果，是残疾儿童脑功能评价疗效的可靠指标之一，但反应时在CO中毒中的研究国内未见相关报道。本研究结果显示，治疗后患者的上肢反应时缩短，正确率提高，提示tDCS对CO患者反应能力的提高有治疗意义。本研究尚发现，前额区阳极刺激可显著增快CO中毒患者的反应时间，提示前额区对认知功能中反应时的恢复非常重要。

事件相关电位(ERP)是一种电生理检查手段，是认知功能检测的重要指标，具有较强的敏感性和客观性，在临床中已经得到广泛认可[10]，其中ERP中P3波潜伏期是反映认知功能障碍的一项重要指标，是皮质活动的结果[11-12]，以丘脑-皮质系统为主，可以客观反映感觉、知觉、学习、记忆、理解、判断等多种心理过程变化[13]。本研究结果表明，治疗后P3波潜伏期比治疗前P3波潜伏期明显缩短，而波幅则明显增大，差异有统计学意义。

综上所述，MMSE、反应时和ERP三者综合评定能客观反映CO中毒患者的认知能力，本研究提示经颅直流电刺激可能对CO中毒认知障碍患者具有一定的治疗意义。因受试者数量、临床实际工作等原因，本研究仅采用了自身前后对照研究，在研究设计和统计学方法方面仍存在不足，后续研究将优化试验设计进一步开展病例对照和队列研究证实本研究结论。

[1]顾仁骏.急性CO中毒及其迟发性脑病的临床诊疗[J].中国全科医学，2013，16(17)：1943-1945.

[2]刘北.不同时间窗高压氧治疗CO中毒临床疗效观察[J].山东医药，2013，53(37)：84-85.

[3]李砚屏，刘青乐，郑成刚，等.高压氧对急性CO中毒迟发性脑病大鼠学习记忆能力及脑组织髓鞘碱性蛋白的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2014，36(1)：12-15.

[4]OHSUGI H， OHGI S， SHIGEMORI K， et al. Differences in dual-task performance and prefrontal cortex activation between younger and older adults[J]. BMC Neurosci， 2013， 10(10)： e0140552.

[5]FRIED P J， RUSHMORE I R， MOSS M B， et al. Causal evidence supporting functional dissociation of verbal and spatial working memory in the human dorsolateral prefrontal cortex[J]. European Journal of Neuroscience， 2014， 39(11)： 1973-1981.

[6]BLUMENFELD R S， LEE T G， D'ESPOSITO M. The effects of lateral prefrontal transcranial magnetic stimulation on item memory encoding [J]. Neuropsychologia， 2014， 53(3)： 197-202.

[7]周爱红，王荫华，周晓林.MCI患者的注意功能障碍反应时研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2005，12(4)：195-198.

[8]戴昕，刘瞳，王建，等.智障青少年反应时与运动时特征及其影响因素[J].首都体育学院学报，2011，23(4)：381-384.

[9] 张雁，恽晓平.康复训练对脑损伤患儿视觉反应时的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2005，27(12)： 753-755.

[10]原平，王潞萍.认知康复对急性CO中毒迟发性脑病痴呆患者的疗效观察[J].中华物理医学与康复杂志，2012，34(5)：386-387.

[11]FARWELL L A. Brain fingerprinting： a comprehensive tutorial review of detection of concealed information with event-related brain potentials[J]. Cogn Neurodyn， 2012， 6(2)： 54-115.

[12]THROCKMORTON C S， COLWELL K A， RYAN D B， et al. Bayesian approach to dynamically controlling data collection in P300 spellers[J]. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng， 2013， 21(3)： 508-517.

[13]CAMPANELLA S， BOURGUIGNON M， PEIGNEUX P， et al. BOLD response to deviant face detection informed by P300 event-related potential parameters： a simultaneous ERP-fMRI study[J]. Neuroimage， 2013， 71： 92-103.