心脏再同步化治疗应答与否成因分析

王嘉南 刘中梅

昆明医科大学第一附属医院（昆明650000）

心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）应用于临床治疗轻至重度且伴有QRS波增宽心力衰竭已超过20余年，是利用心脏起搏技术使房室、心室间及室内收缩重新同步化，以实现逆转心肌重构、改善心功能、有效地降低心衰患者住院率和病死率。因而本文将着重从CRT应答的定义、影响应答的因素及如何改善两个方面对该方的法运用及进展作一综述。

1 CRT应答与否的标准

关于界定CRT应答与不应答的标准至今仍未统一，在不同的试验中所使用的标准不尽相同，而被普遍接受的终点指标亦未被明确为CRT应答的定义。在各项大型试验研究中通常通过评估心功能及生存质量改善、终点事件、心脏重构指标明确CRT是否应答［1］。纽约心和功能分级（new york heart association，NYHA）作为主要指标评估心功能改善，但包含了生存质量提高、症状改善以及功能恢复的复合指标更能全面反映心功能的改善。主要终点事件包括：全因死亡率（包括了与CRT无关的死亡事件，但也是偏倚最小的评价CRT效果的方式）及心衰住院率（实用于心衰阶段观察CRT的疗效，但可有偏倚，特别是在非盲法临床试验）。经心超测量逆重构指标被大量运用于临床评估CRT是否应答，良好的应答标准多被确定为：显著的左室容积改善伴或不伴左室射血分数（left ventricular ejec⁃tion fractions，LVEF）改善，但术后临床指标与心超逆重构指标的改善并非完全相符。近期最新研究发现，左室每搏指数（left ventricular stroke index，LVSI）、左室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）为预测CRT是否应答的独立因子，对预测EF是否改善更为敏感［2］。三维超声可更为精确、定量评估左室整体及局部功能，测量左室收缩期不同步指数（systolic dyssynchrony index，SDI）可能在预测CRT的短期和长期应答和进一步改善CRT的患者选择方面发挥作用。三维散斑跟踪技术和应变分析的新进展可以进一步提高这一人群的左室机械非同步性评估的准确性［3-4］。复合指标常运用于临床研究之中，由PACKER提出的涉及心衰治疗各个阶段、患者自我评估及分类等综合评价指标被大型CRT试验运用并证实有效，可用于CRT应答的评估。上述评估指标均可运用于临床试验中，但不同指标评估应答率亦有所偏差。以功能改善指标作为终点事件评估CRT疗效时不应答率最低，以心脏重构指标评估时不应答率最高；以临床事件或复合指标评估时不应答率居中［5］。

2 CRT应答与否的原因

对于CRT应答与否原因研究众多，如何提高患者的应答率将从以下三个方面讨论：术前患者的选择、术中的策略及术后长期管理。

2.1 患者的选择 在大型随机多中心试验中，通常选择LVEF＜35%［6］、NYHAⅡ⁃Ⅲ级心衰患者进行研究，COM⁃PANION的亚组研究发现稳定的NYHAⅣ级患者CRT术后也可获益，全因死亡率及住院率下降36%［7］，对于NYHAⅠ级患者是否可从中获益证据较为缺乏。QRS波形态也是预测CRT应答的重要因素之一，且合并左束支传导阻滞（left bundle branch block，LBBB）心衰患者CRT术后获益更佳，各项研究均一致认为合并LBBB的心衰患者左室逆重构及临床预后改善更为显著。有Mata分析显示：QRS波＞150 ms的患者CRT术后全因死亡率及住院率下降了40%，QRS波＜130 ms是否获益证据不足，但QRS波＜120 ms患者不能获益［8］。右束支传导阻滞（right bundle branch block，RBBB）提示患者可能处于更为严峻的心衰阶段，且CRT治疗难以获得预期效果。但也有研究认为QRS波＞150 ms伴RBBB的患者也能获得较好的CRT应答，同时也可能增加死亡率及再住院率。

心律失常往往被视为CRT不应答的重要原因之一。有研究指出超过10 min的房性心律失常（atrial tachyar⁃rhythmias，ATA）与CRT不应答率及死亡率升高相关［9-10］，然而ATA是否可预测CRT应答的情况仍不清楚，试验间不一致的结果可能与不同研究设计、病人总数、阵发或非阵发ATA相关。对于房颤患者，指南推荐一线治疗方案为胺碘酮，若治疗无效或药物禁忌可考虑导管消融术［11］。合并房颤的患者平均年龄更大、心衰更为严重以及合并多种疾病，射频消融效果不佳，接受CRT治疗证据不足。室性早搏（ventricular extrasystoles，VES）及非持续性室性心动过速均可加重左室不同步性。一项涉及65例合并VES的CRT不应答患者研究中，予射频消融后短期及长期均有获益［12］。指南也推荐射频消融或胺碘酮治疗（证据级别B），但相关大型试验数据也较为缺乏。

继发性二尖瓣返流（mitral regurgitation，MR）是由于左心室收缩及舒张不同步引起的，大多数患者合并中度MR，CRT术后MR可有所改善并维持在较低的程度。而术后3个月内严重的二尖瓣返流可作为CRT预后不佳的独立预测因子。2012年欧洲心衰指南提出对于LVEF＞30%合并严重MR、予严格药物治疗或CRT术后仍有反流的患者可行二尖瓣成形术（C类证据）［13］。大多数CRT患者术前均合并三尖瓣反流，大量反流是CRT不应答的独立预测因子，而对于通过手术改善三尖瓣反流是否可以提高CRT应答率的情况尚不清楚［14］。

多项大型随机试验数据进行亚组分析后认为非缺血性心肌病患者比缺血性心肌病患者CRT术后获益更多［15-16］。但CARE⁃HF研究进行亚组分析发现，虽然缺血性心肌病患者在左室逆重构及心功能改善不如非缺血性心肌病患者，但全因死亡率及心衰再住院率均有所下降［17］。考虑缺血性心肌病患者不应答与左室外侧壁（左室电极位置）存在透壁性瘢痕组织相关，因而应用超声指导LV电极位置可提高CRT的应答率［18］。

2.2 术中抉择 左室电极通常应尽量避免放置在心尖部，侧壁或外侧壁更为适合。多个大型试验证实最迟的机械或心电活化的区域为最佳的起搏点，两项随机试验通过心脏超声斑点追踪证实最佳起搏点为最接近左室机械活化的区域。更为实用的方式为术中测量体表心电图中QRS波起始处与左室心电图之间的延时［19-20］。左室心内膜下起搏可行性在于相较于心外膜起搏可更快地传导电刺激并可显著改善血流动力，一多项中心随机试验认为可行的起搏位置位于房间隔处，但观察到数例脑梗及短暂性脑缺血发作，故该方法要求长期抗凝且可能影响二尖瓣功能［21］。传统的右室电极位置通常位于右室心尖部，但非心尖部位置激动双心室更符合生理情况。对大型随机试验的数据进行析因分析后显示，电极位于右室心尖部或室间隔对于左室逆重构及临床终点指标的改善无显著差异。右室电极的具体位置取决于左室电极的位置，最佳位置应尽量增加双心室电传导的距离［22］。近年来小型的初步研究观察到，额外的左室或右室电极可能有利于心室逆重构。多位点起搏（MSP）对血流动力学的改善优于标准左室起搏，有研究认为MSP可显著降低CRT不应答率。但一项随机试验中对标准左室起搏下CRT无应答的患者进行多位点起搏，临床预后及心脏结构均无改善且有较高的并发症发生率［23］。

2.3 术后随访 为避免CRT不应答可通过调整起搏器参数尽可能达到100%双心室起搏。起搏百分率通常由起搏器监测，仅有50%的患者可监测到准确的双心室起搏率。通过24 h动态心电图可明确双心室夺获的情况，现已证实QRS波缩短与较好的CRT应答相关，V1导联R波与有效起搏相关［24］。达到最佳起搏最重要的程控内容为：起搏模式、起搏阈值，夺获阈值以及AV⁃VV间期。推荐较低的休息频率以避免不必要的心房起搏，上限跟踪频率需足够高以避免运动时双心室起搏率下降，对于患有严重心房变时功能不全的患者因谨慎使用频率应答功能以免加重心衰［25］。次优的AV⁃VV间期也是CRT不应答的决定因素，最近一项涉及多中心的试验研究发现，据临床经验将程控AV延迟程控到100～120 mV之间，与通过心超程控AV⁃VV间期相比无显著性差异，通过CRT装置的自动算法调控并不劣效于经验性AV⁃VV间期优化［26］。

几例涉及起搏器、ICD、CRT远程监控的多国家多中心随机试验显示，起搏器监控代替固定随访可减少随访次数，并且可较早发现可控事件［27］。In⁃TIME研究经过1年的观察发现起搏器监控与临床恶化、全因死亡率显著下降相关，建议高风险患者可运用该方法以改善临床预后，同时预防CRT不应答。心衰远程监控是通过植入的电子装置收集包括体重、血压、心率、肺动脉压、左房压力以及每日运动总量等多元数据。部分实验证实该方法管理心衰患者可有所获益，一项合并数据分析显示该方法可明确患者30 d内心衰风险的增加［28］。但由于试验结果的不一致，该方法的临床意义并不明确，因而不建议运用于CRT术后不应答的一级预防。所有心衰患者，特别是CRT不应答患者都应该追踪心衰管理的情况。最优化的心衰管理应包括药物治疗、心衰教育、运动锻炼以及定期监测，并且需要多学科的合作以及CRT患者的积极参与。药物治疗中，由于心衰患者普遍存在低血压、肾功能不全等不利因素，难以实现药物治疗的最优化。而CRT术后患者可获得血压及心率的支持，因而可增加β受体阻滞剂、ACEI的剂量以实现心脏保护。

心脏再同步治疗术后仍有1/3的患者无应答。各项研究均提示 LVEF≤35%、左室不同步（QRS≥130 ms）、LBBB、女性、非缺血性心肌病的心衰患者可获得较好的应答；而男性、缺血性心肌病患者CRT应答率次之，窄QRS波、非LBBB患者应答率最低，且更易出现不应答。双心室电极位置对CRT的应答也有重要的影响，通常左室电极应放置于左室侧壁及后侧壁，左右室电极导线空间距离越远、电学距离越大CRT获益越好；对于缺血性心肌病患者电极植入除了考虑上述因素外，合理避免瘢痕位置可提高CRT的应答率。CRT术后长期合理的心衰治疗管理，如最优化药物治疗、合理的AV⁃VV间期均可影响CRT的应答。因而提高CRT应答率应包括明智的患者选择、术中的手术策略、以及术后的定期程控和规范化的心衰管理，需要心内科、影像科以及手术医师多方的共同合作。

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