经血源性干细胞研究进展

何琳琳

陕西理工大学 1生物科学与工程学院，2维生素D生理与应用研究所（陕西汉中 723000）

经血源性干细胞（menstrual blood⁃derived stem cells，MenSCs）是2007年首次发现的一种来源于女性经血的成体干细胞［1］，其来源丰富、易于获得、免疫原性很低、无致瘤性，具有多向分化潜能，目前已成为再生医学领域内成体干细胞的研究热点之一。本文对MenSCs的增殖能力、分离纯化、分化潜能、临床前研究和临床应用方面的研究进展作一系统综述，以期为推进MenSCs的基础和临床应用研究提供理论依据。

1 MenSCs的增殖能力

22～30岁女性MenSCs和19～32岁女性骨髓源性间充质干细胞（bone marrow⁃derived mesenchymal stem cells，BMSCs）在24孔板的倍增时间分别为20.5 h和40.1 h，表明MenSCs的增殖能力很强［2］，与MENG等［3］报道19.4 h的倍增时间基本一致。30～40岁女性MenSCs在12孔板和24孔板的倍增时间为55.5 h和62 h，40～50岁女性MenSCs在12孔板和24孔板的倍增时间为70.4 h和72.4 h［4］，表明MenSCs的增殖能力随年龄增大显著降低。

2 MenSCs的分离纯化

MenSCs的分离纯化主要采用密度梯度离心法结合贴壁培养法，少数采用贴壁培养法。

2.1 密度梯度离心法结合贴壁培养法 采用无菌杯收集女性月经血，在含有抗生素的PBS缓冲液中洗涤，Ficoll密度梯度离心分离单核细胞，接种后通过更换培养液移除非贴壁细胞，贴壁培养获得 MenSCs［2-3，5⁃20］。

2.2 贴壁培养法 将经血直接接种在培养基中［21-22］，或加入红细胞裂解液去除经血中红细胞［23］，或用含有抗生素的PBS缓冲液将经血离心［1］，或将离心后经血在含有抗生素的PBS缓冲液中离心［24-25］，接种在培养基中，通过更换培养液移除非贴壁细胞，贴壁培养获得MenSCs。

3 MenSCs的分化潜能

3.1 骨细胞分化 MenSCs经成骨诱导后茜素红染色有鲜艳的红色钙结节形成［3⁃4，25］，表明成骨分化潜能较高。然而也有 MenSCs在成骨诱导后茜素红染色［2，18，26］或 von Kossa染色［26］较弱，表明成骨分化潜能较低。成骨诱导培养基中添加人血小板来源的生长因子或人血小板释放物，可增强 MenSCs成骨分化能力［2，18］。

3.2 软骨细胞分化 MenSCs经成软骨诱导后免疫染色显示表达Ⅱ型胶原［5］。在普通培养皿或二维培养系统中MenSCs经成软骨诱导，阿尔新蓝染色显示其具有较强的成软骨分化能力［22⁃25］。在含有特定生长因子和分化因子的纳米纤维支架上MenSCs可向软骨细胞方向分化，阿尔新蓝染色显示成软骨分化很强，可作为软骨组织工程的候选细胞［6，27］。

3.3 脂肪细胞分化 MenSCs经成脂肪诱导后油红O染色脂滴呈鲜红色，表明其向脂肪细胞方向分化能力强，可作为软组织损伤治疗的干细胞替代物［3，23，28］，然而也有研究显示其向脂肪细胞方向分化能力较弱［26］。

3.4 肌肉细胞分化 MenSCs成肌诱导后表达α⁃辅肌动蛋白［3］，表明其具有成肌分化潜能。MenSCs成肌肉细胞分化潜能很强，体内或体外诱导可分化为肌肉细胞，甚至无诱导也表达骨骼肌分化标志物，可用于肌肉损伤和慢性肌肉疾病的细胞治疗［1］。

3.5 心肌细胞分化 MenSCs向心肌细胞分化［3，23］，比BM⁃SCs的心肌细胞分化潜能更高［21，29］，含有大量心肌前体样细胞，体外诱导可分化为自发性搏动的心脏前体细胞［29。

3.6 神经细胞分化 MenSCs向神经细胞方向诱导，表达神经细胞特有的表面标志［3，24，30］。MenSCs经成神经细胞诱导后可分化为少突胶质细胞、成熟神经细胞和星形胶质细胞［23］，也可分化为神经元样细胞［20］；MenSCs可合成脑源性神经营养因子，易于向神经细胞方向分化［31］，在体外先后分化成神经干细胞和神经胶质样细胞［19］，对未来神经系统疾病的干细胞治疗有一定应用前景。

3.7 肝细胞分化 MenSCs向肝细胞导表达成熟肝细胞表面标志且诱具有一定的肝细胞功能［3，5，7］，可用于肝脏疾病的细胞治疗。MenSCs比BMSCs肝细胞分化潜能强，是一种安全的可用于慢性肝脏疾病干细胞治疗的BMSCs替代物［8］。种植在纳米纤维支架上的MensSCs可分化为肝细胞，表明纳米纤维支架和MenSCs可为肝脏疾病治疗提供肝细胞来源［9］。

3.8 髓核样细胞分化 与髓核（nucleus pulposus，NP）细胞共培养的MenSCs分化为NP样细胞，可作为未来治疗椎间盘退变种子细胞的新来源［32］。

3.9 其他细胞分化 MenSCs可向呼吸道上皮细胞［3］、胰腺细胞［3］、表皮细胞［11］、颗粒细胞和卵泡膜细胞［10］、生殖细胞［33］方向进行分化。缺氧环境与阿基里斯腱细胞共培养的MenSCs向腱细胞方向分化，可用于阿基里斯腱炎治疗［34］。

4 MenSCs临床前研究

4.1 用于心肌梗死治疗 实验性诱导心肌梗死大鼠移植的MenSCs在梗死部位高效分化成心肌细胞，使心肌纤维化面积减少且左心室收缩功能恢复，是一种无创伤且有效的心肌疾病细胞治疗的新的干细胞来源［21］。将MenSCs通过心肌内注射移植给冠状动脉结扎心肌梗死模型大鼠，其在梗死区域内显著保护存活心肌且明显增强心脏功能，表明其可作为异体心肌再生医学的干细胞来源［35］。心肌梗死后心肌纤维化与内皮细胞向间充质转化（endothelial to mesenchymal transition，EndMT）相关，将MenSCs心肌内注射给永久结扎冠状动脉的急性MI模型大鼠，发现大鼠左心室显著增厚，梗死面积显著减少，心肌胶原沉积显著减少，至少部分原因是由于抑制TGF⁃β/Smad诱导的心肌梗死部位 EndMT［36］。

4.2 用于胶质瘤、卵巢癌和肺癌治疗 颅内胶质瘤小鼠静脉注射MenSCs可减少约50%肿瘤体积，可能由其抗血管生成引起［37］。腺病毒感染获得分泌型肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（secretable tumor necrosis factor⁃related apoptosis⁃inducing ligand，sTRAIL）过表达的 MenSCs即MenSC⁃sTRAIL，其在体外可显著抑制U⁃87 MG增殖并诱导其凋亡，注射在体内可显著抑制皮下U⁃87 MG移植瘤生长，表明其可作为细胞治疗基因运载工具用于治疗胶质母细胞瘤和其他肿瘤［38］。新型肿瘤腺病毒AR2011在体外可溶解卵巢肿瘤细胞系和恶性肿瘤细胞，然而腹水液体中的抗体抑制其活性，预先加入MenSCs可解除这种抑制作用，MenSC⁃AR可抑制裸鼠卵巢癌肿瘤生长，表明MenSCs可用于解除腹水液体对病毒抗卵巢肿瘤效应的抑制［39］。化疗干预的A549肺癌小鼠移植MenSCs，可使小鼠双肺湿重、肿瘤转移率及肿瘤转移个数显著降低，抑制转移率为71.8%，表明MenSCs协同化疗对抑制小鼠肺癌肿瘤转移有一定效果［40］。

4.3 用于中风治疗 大鼠原代神经元细胞与MenSCs共培养或在MenSCs产生的培养液中培养，可极显著减少神经细胞死亡，这是由于MenSCs释放神经营养因子引起的；实验诱导缺血性中风的成年大鼠大脑内或静脉内移植Men⁃SCs，可导致其行为障碍和组织学损伤极显著降低，表明MenSCs可作为中风治疗的干细胞来源［30］。

4.4 用于1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）治疗 T1DM小鼠静脉注射MenSCs，可逆转高血糖和体重减少，延长生存期并增加胰岛素产生，恢复胰岛结构和增加β细胞数量，大多数MenSCs迁移进入受损胰腺组织且位于胰岛、胰管和外分泌组织中，表明MenSCs治疗T1DM不是通过分化为胰岛素产生细胞，而是通过促进内在前体细胞分化从而刺激β细胞再生［12］。

4.5 用于卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）治疗 环磷酰胺诱导小鼠POF卵巢移植的MenSCs可至少存活14 d，卵巢表达更高水平的卵巢标志物抗苗勒管激素（anti⁃Müllerian hormone，AMH）、抑制素（inhibin）a/b和促卵泡激素受体（follicle⁃stimulating hormone receptor，FSHR），表达增殖标志物Ki67，卵巢重量、血清雌二醇（estradiol，E2）水平和正常卵泡数量增加，表明MenSCs是干细胞移植治疗POF的理想种子细胞［13］。移植MenSCs可使甲磺酸丁二醇二酯和环磷酰胺诱导的POF小鼠体重增加，发情周期改善和绝育小鼠生育能力恢复，表明MenSCs可作为自体干细胞用于恢复受损的卵巢功能［41］。MenSCs移植腹腔注射顺铂构建的POF小鼠，体质量逐渐增加，食欲增强，活动增多，移植后第10天FSH浓度显著降低，E2浓度显著升高，原始卵泡、生长卵泡及成熟卵泡数显著增多，卵巢间质纤维化程度减轻，表明MenSCs移植对卵巢组织结构及内分泌功能起修复作用［42］。

4.6 用于Duchenne型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）、重症阿谢曼氏综合征（Asherman′s syndrome，AS）、急性后肢缺血治疗 DMD小鼠肌肉移植MenSCs，可诱导部分骨骼肌更新，其肌肉修复作用是基于小鼠肌细胞和表达肌萎缩蛋白的MenSCs之间的细胞融合［1］。自体移植MenSCs可显著增加重症AS女性的子宫内膜厚度，显著增加其胚胎移植受孕和自发怀孕的概率［43］。急性后肢缺血模型小鼠移植MenSCs可显著改善后肢缺血，表明经血是一种很有前途的用于分离治疗后肢体缺血的干细胞来源［14］。

4.7 用于肝纤维化、暴发性肝衰竭（fulminant hepatic fail⁃ure，FHF）、急性肝衰竭、急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）、坐骨神经损伤治疗 四氯化碳诱导肝纤维化小鼠移植的MenSCs可迁移到损伤部位，移植后2周内可显著改善肝脏功能，减少胶原沉积，抑制活化的肝星状细胞，表明MenSCs可通过靶向肝星状细胞改善小鼠肝纤维化，可能是慢性肝脏疾病的替代治疗方法［15］。MenSCs来源的外分泌体可显著改善肝脏功能，提高生存率，移植后6 h抑制肝细胞凋亡，可能是治疗FHF的替代治疗方法［44］。四氯化碳诱导的急性肝衰竭小鼠移植MenSCs或BMSCs后肝脏有一定程度再生，MenSCs治疗组的肝脏生化标志物恢复、肝标志物mRNA水平变化及炎症标志物的抑制比BMSCs治疗组更显著，表明MenSCs是一种治疗急性肝衰竭的BMSCs替代干细胞［45］。脂多糖诱导的ALI小鼠移植Men⁃SCs，可提高肺微血管通透性，降低组织病理损伤，使支气管肺泡灌洗液中IL⁃1下调和IL⁃10上调，增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表达增加，caspase⁃3表达减少，表明MenSCs是一种有前途的ALI治疗策略［16］。将MenSCs移植入人工合成的导管可改善坐骨神经损伤大鼠的功能恢复，表明其具有神经再生效果，可作为外围神经系统疾病细胞治疗的选择［46］。

5 MenSCs临床应用

MenSCs的临床应用较少，仅有3例报道，1例是Men⁃SCs移植，2例为MenSCs和其他干细胞混合移植。2009年ZHONG等［17］将临床制备级别的MenSCs静脉内和鞘内移植给4例多发性硬化症男性患者，随访1年多未出现任何免疫排斥反应和治疗相关不良反应，这是首例MenSCs临床应用报道，表明MenSCs用于临床移植治疗的可行性。2010年ICHIM等［47］将MenSCs和CD34脐血细胞静脉注射移植给充血性心力衰竭患者，患者射血分数增加，脑钠肽前体蛋白（pro⁃brain natriuretic peptide，Pro⁃BNP）显著降低，随访约2年未发现任何和治疗相关的不良反应和副作用。同年ICHIM等［48］将MenSCs和CD34脐血细胞混合细胞注射给1例DMD患者，再注射胎盘基质来源间充质干细胞，无任何副作用且患者肌肉强度增加。

6 小结与展望

目前成体干细胞在再生医学领域内应用较广［49］，Men⁃SCs作为一种重要的成体干细胞，其增殖能力强，具有多向分化潜能，可向骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、心肌细胞、神经细胞、肝脏细胞、髓核样细胞、呼吸道上皮细胞、胰腺细胞、表皮细胞、颗粒细胞、卵泡膜细胞、生殖细胞、腱细胞方向进行分化。MenSCs已被成功应用于动物模型研究其对多种疾病如心肌梗死、胶质瘤、卵巢癌、肺癌、中风、T1DM、DMD、AS、急性后肢缺血、肝纤维化、FHF、急性肝衰竭、ALI和坐骨神经损伤的治疗潜力。MenSCs可用于临床异体移植有效治疗多发性硬化症、充血性心力衰竭和DMD，迄今没有发现任何移植后相关的不良反应。随着更多的MenSCs临床前和临床数据积累，随着其应用于再生医学的作用分子机制研究的深入，相信不久的将来MenSCs会在再生医学的舞台上大放光彩。

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