局部一致性在眼科疾病中的应用研究进展

吴威，高桂平，邵毅

作者单位：

南昌大学第一附属医院眼科，南昌330006

准确定位皮层功能是理解视觉信息组成在大脑皮层加工、处理以及探讨视知觉形成相关神经机制的关键。功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)实现了对脑神经的科学监测，能够准确定位皮层功能，为理解视信息的神经机制提供了基础和科学手段。结合临床相关经验，眼科医生可根据视功能域谱的变化或异常，科学地推测各种脑功能相关视觉疾患的发病机制。fMRI在眼科的应用，让医生可以从多方面、深层次理解视觉疾病的病理损害和诊断，为临床眼科疾病诊治及评估预后等开拓了新思路和提供了新方法。

1 局部一致性方法概述

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是一种处理fMRI图像的方法，它由我国研究者Zang等[1]首次提出，并逐步应用到医学领域。ReHo理论认为，(1)当功能脑区处在特定条件下，该脑区体素与周围体素存在时间一致性；(2)如果ReHo增高，则提示局部脑区神经元局部连接增强；(3)如果ReHo减低，则表明局部神经元活动紊乱[2]。由此可以得出结论：ReHo异常与局部脑功能区神经元活动变化存在显著相关关系，即当ReHo发生异常，表明局部神经元同步性活动发生了改变。

ReHo分析法主要通过计算每个体素与相邻26个体素时间序列上的一致性，得出该体素的肯德尔和谐系数(KCC值，即ReHo)。ReHo具体计算公式：ReHo=标准化ReHo值=每一体素KCC值/全脑平均KCC值(最后用6 mm半高宽做空间平滑)。ReHo在临床医学领域得到广泛应用，眼科领域也在逐渐引入ReHo，其应用逐渐广泛。

2 ReHo在眼科疾病中的应用

2.1 ReHo在青光眼中的相关研究

青光眼是一种视神经退行性病变，为世界范围内首位不可逆的致盲眼病[3]。原发性闭角型青光眼(primary angle closure glaucoma，PACG)主要表现为眼压升高、视盘损害、视野缺损。青光眼不仅影响视神经，而且对外侧膝状体，视放射及视觉皮层也会产生影响[4]。Chen等[5]用ReHo分析方法发现与正常对照组相比，PACG患者左梭状回、左小脑前叶、右额颞叶、右岛叶的ReHo值较高，而双侧枕中回、左屏状核和右中央小叶的ReHo值较低。这与江菲等[6]的研究发现不一致，其原因尚不明确。Jiang等发现右侧梭状回、左侧枕中回ReHo值与视网膜神经纤维层厚度(retinal nerve fiber layer thickness，RNFLT)呈正相关关系。这种正相关关系表明右侧梭状回、左侧枕中回的ReHo值与PACG疾病的严重程度紧密关联。研究结果表明，ReHo值降低同时发生在视觉皮层和感觉运动网络两个功能区。Song等[7]发现原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)患者双侧中央前回和双侧中央后回的Reho减少。Dai等[8]发现POAG患者左侧中央前回静息态低频振幅(amplitude of low-frequency flue-tuation，ALFF)值降低，右中央前回增加，进一步表明POAG患者对中央前回产生有害的影响。戴慧等[9]发现视觉皮层功能的改变与RNFLT无显著相关。这与Qing等[10]的研究结果是一致的，然而Duncan等[11]的结果却是完全相反的。该研究认为，视觉皮层体素血氧水平依赖(bold ox-ygenation level dependent，BOLD)信号变化和RNFLT变化显著相关。RNFL和fMRI功能存在明显差异，前者反映的是一级神经元视网膜的单纯的结构信息；后者反映的是视觉信息从视网膜经视觉通路传递到视皮层后所引起的局部脑功能改变。由此可知，fMRI具有其局限性，因此不能完全替代临床检查手段对疾病严重性的评估，但作为一种补充检查手段是非常有效并具有巨大实用价值。

2.2 ReHo在斜视患者的研究

共同性斜视(comintern strabismus，CS)病因尚不清楚，组织病理、屈光调节异常及遗传素质等被认为是造成CS的主要相关因素[12]。斜视可影响双眼视觉功能，导致斜视患者视觉融合受损[13]。fMRI已被应用于斜视的研究中。有研究报告，斜视患者的初级视觉皮层活动受到抑制[14]。Huang等[15]首次运用ReHo分析方法，发现CS患者右侧颞下皮质、梭形回、小脑前叶、右舌回和双侧扣带回的ReHo值显著升高。表明斜视患者多个脑区存在功能紊乱。王小琴等[16]采用血氧水平依赖性功能磁共振成像发现CS患者右侧舌回、额中回的激活强度较正常人高，双侧枕叶、颞叶、额叶及左侧岛叶、顶叶的激活强度较正常人低。有研究发现CS患者同时存在白质和灰质萎缩，推测CS可能导致颞叶回萎缩，可能反映CS患者的视觉融合功能受损，而且CS的持续时间与左侧颞中极的灰质体积值呈负相关[17]。这为了解CS患者的融合缺陷和眼球运动障碍的潜在神经机制提供了重要的信息。

颞下皮层不仅负责视觉形状的选择，而且还参与视觉信息的分类[18-19]。有研究已经证明，颞下回对双眼视差所定义的三维结构有选择性的反应[20]。Yan等[21]观察到，共同性外斜视的患者右侧颞下回白质体积减少。Huang等[15]发现CS患者右侧颞下皮质ReHo值显著升高，表明CS患者颞下回存在异常的自发活动，这可能与CS立体视觉的代偿有关。

2.3 ReHo在视神经疾患的研究

视神经炎(optic neuritis，ON)是一种常见的眼科疾病。ON的临床表现有：视力突然丧失、眼球运动时疼痛、瞳孔相对传入缺损和视盘水肿。有研究表明，急性视神经炎患者视觉系统功能连接性下降[22]，患眼在视觉刺激时外侧膝状核的激活明显减少[23]。既往临床多依据图形视觉诱发电位(patternvisual evoked potential，PVEP)的检测结果来判断其视功能是否受损。然而有研究证实，PVEP并不能准确地反映视神经的功能状态[24]。有患者的视力已恢复正常，但其PVEP有关指标在数年间依然显示异常。刘虎等[25]用fMRI技术检测到视神经炎患眼刺激所激活的皮层像素数明显减少，治疗后随着视力提高，患眼的激活像素数增加，且屏状核、额前叶以及丘脑亦有不同程度的激活。BOLD-fMRI研究发现，视皮层激活像素数、激活信号平均强度与视神经炎的病情变化密切相关。Shao等[26]发现视神经炎患者左小脑、后叶、左颞中回、右岛叶、右颞上回、左额中回、双侧扣带回、左侧上扣带回额前回，右额上回，右中央前回ReHo较低，这表明视神经炎患者对上述区域产生有害影响及功能障碍。左梭状回和右顶下小叶簇的ReHo较高，这可能反映了ON对视觉功能的代偿作用。同时，ON的右眼VEP波幅与左小脑后叶的ReHo信号值呈正相关，ON患者严重程度与小脑功能密切相关，表明ON对小脑产生有害的影响。而且，这些发现为了解视神经炎患者神经机制提供了重要的信息。

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种炎症性脱髓鞘疾病。NMO会引起脊髓病变、视神经损伤。其特征是存在水通道蛋白-4(Aqp 4)-lgG4或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Mog)-IgG自身抗体[27]。Kima等[28]运用扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)发现在视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)患者的正常白质中表现出广泛的隐匿性损害。Wang等[29]发现NMO患者在许多脑ReHo值发生改变，显示出异常的同步神经元活动，这与视觉、运动和认知功能的缺陷是一致的，ReHo值可能是表明NMO患者脑功能失调的一个有用的临床指标。

2.4 ReHo在糖尿病视网膜病变的研究

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitu，T2DM)是一种常见的慢性血糖代谢性疾病。T2DM发病率极高，90%～95%糖尿病患者属于T2DM。糖尿病如果不及时治疗，或者血糖控制不到位，则可能导致微血管或大血管等多种慢性并发症，从而引起患者身体多器官功能受损。其中，糖尿病脑损伤成为越来越受关注的并发症。有研究表明，T2DM是引起认知功能障碍和痴呆发生的重要因素[30]，同时还可引起周围神经病变、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病肾病等多种严重的并发症。糖尿病视网膜病变(T2DR)是代谢紊乱、内分泌失调和血液循环损伤在视网膜上的反映，也是临床上最常见的微血管并发症。随着T2DR病变严重，患者的视力受损，甚至可能导致视力完全受损，从而失明。其中，视网膜血管与脑小血管在解剖、病理及胚胎学方面呈现出一致性[31]。由此可知，视网膜血管的病变从很大程度上可为脑内血管病变提供线索。

Dai等[32]发现DR患者大脑功能网络发生改变，特别是在视觉功能和认知领域，这些改变可能反映患者视力下降和认知能力下降的严重程度。王晓阳等[33]用独立成分分析法(independent component analysis，ICA)发现T2DR及T2NDR都会引起视觉网络功能发生异常，并且发现T2DR在初级视觉皮质的损害尤为严重。研究发现，T2DR组的视觉功能网络在左右侧距状回皮质存在功能连续减低现象。视觉处理的关键脑区一般包括枕叶、舌回和角回等，舌回是视觉判断、注意等的重要功能区域[34]。林钱森等[35]用ReHo分析方法发现，T2NDR患者的距状回皮质ReHo值存在降低现象。Cui等[36]联合应用ALFF及ReHo发现，与正常对照组比较，T2DM组颞中回、视觉皮层(楔叶、舌回)的ALFF值及ReHo值较高。其中，颞中回参与视觉网络、默认网络及语言网络，在视觉功能中尤为重要。有研究发现T2DM视网膜病变患者的ALFF值和ReHo值在不同脑区存在显著差异，如在右侧枕上回、枕中回、枕下回、舌回的数值明显增高，而在右侧顶下小叶、颞上回、海马、缘叶的数值明显降低[37]。然而，这与Cui等[36]验结果不一致，其原因不明，有待进一步证实。Peng等[38]发现T2DM患者左右颞上回的ReHo值降低，提示患者双侧颞叶皮层功能受损，T2DM 患者双侧舌回、距状皮层(初级视觉皮层) ReHo 显著降低，提示患者视觉处理功能下降。在视空间处理与执行功能方面，楔前叶发挥着重要作用[39]，额叶在大脑的高级认知功能有重要作用[40]，额叶及楔前叶ReHo值增高可能来代偿以上脑区的功能。以上研究未能根据糖尿病视网膜病变的程度进行分组，可能导致实验结果不够精细。同时，糖尿病药物、低血糖事件等造成的脑内变化是难以监测和评估的，这对研究结果具有一定影响，导致研究结果具有一定的偏差。在未来的研究中，应收集更多的样本进一步深入或细化研究。

2.5 其他

Huang等[41]对急性开放性眼外伤(open-globe injury，OGI)患者进行fMRI研究，发现急性OGI患者右侧小脑后叶、舌回、左侧颞上回、额下回、额叶回，左侧扣带回皮质、前叶，左中央前叶的ReHo值显著升高。急性OGI可引起多个脑区功能障碍，可反映OGI患者急性视力丧失的潜在病理机制。有研究发现视网膜脱离(retinal detachment，RD)患者右侧枕叶、右侧颞上回、双侧楔横回和左侧额中回的ReHo值显著降低，且双侧楔叶的平均ReHo信号与RD持续时间呈正相关[42]，表明DR患者在视觉通路上表现为上述脑区一致性改变，这可能是RD急性视力丧失的病理机制之一，而且ReHo值可以反映RD疾病的进展。Tang等[43]发现急性眼痛(eye pain，EP)患者的双侧中央后回(Ba3)的ReHo值明显降低，提示中枢后回的脑活动功能障碍，推测急性EP患者可能与中枢后回的功能障碍有关。Huang等[44]发现晚期单眼失明患者右距状回、右楔、右扣带回、右侧枕叶皮质的ReHo值明显降低，右侧颞下回、右额中眶、左后叶扣带回、前叶和左侧额中回的ReHo值明显升高。晚期单眼失明患者涉及视皮层和其他视觉相关脑区的异常，反映了这些区域的脑功能障碍。

3 总结与展望

fMRI是一种独特的脑功能影像学方法，研究人脑自发性活动与行为表现之间的关系提供了前提和基础。近年来fMRI技术发展迅速，fMRI在眼科的应用越来越广泛。ReHo分析法作为fMRI图像处理的新方法之一，由于其对局部区域的功能同步性更加敏感，能够更加准确地定位脑皮层功能差异区域，使得ReHo具有广泛的应用前景和巨大的实用价值。虽然在上述研究中，发现fMRI技术存在局限性，在研究结果中也发现了不一致的区域。一方面表明fMRI在临床诊断中还不具备完全替代性，但作为辅助的补充方法却是行之有效的；另一方面，提示需要对fMRI进行进一步研究，提升其适应性，为脑皮层功能相关疾病诊治提供更可靠的依据。具体而言，在未来的研究中，一是要科学合理地选择多种数据分析方法，从多角度进行纵深分析比较；二是要充分认识ReHo分析法具有灵敏性、实用性、准确性，可充分运用于脑功能相关方面。运用ReHo分析方法探索大脑在生理及病理状态下的变化机理，可以更科学、可靠地去分析临床疾病，评估预后。随着fMRI技术的不断发展，扫描序列的优化及数据后处理方法的改进，fMRI技术有望更好地运用于眼科疾病研究中，从而为各种疾病早期诊断及治疗提供重要理论依据。

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