帕金森病运动亚型磁共振成像研究进展

王娟，魏敏，承欧梅

作者单位：

重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是由黑质致密部中的多巴胺能神经元选择性丧失引起的神经变性疾病，其具有多种临床表现，包括运动和非运动症状，具有明显的社会心理影响。根据其不同的运动症状，临床上通常将其分为震颤为主型(tremor dominant PD，TD-PD)/强直少动型(rigidity dominant PD，RD-PD)、震颤为主型(tremor dominant PD，TD-PD)/姿势步态不稳型(postural instability/gait difficulty PD，PIGD-PD)[1-2]。临床资料表明，不同运动亚型的PD患者临床病程和预后存在差异，即非震颤型(nTD-PD)患者疾病进展可能更快[3]，更容易出现认知功能、情绪障碍等非运动症状[4-5]。因此，了解不同运动亚型潜在的发病机制，对于患者的治疗、预后具有重要意义。已有研究表明，纹状体-丘脑-皮层(striatum-thalamuscortex，STC)通路功能障碍与强直、运动迟缓关系密切，而小脑-丘脑-皮层通路(cerebellum- thalamuscortex，CTC)之间的病理性相互作用可能导致震颤的发生。但具体的发病机制仍在进一步研究中。

磁共振成像作为一种影像检测技术，具有无创、无辐射的特点，越来越多地应用到帕金森病运动亚型的研究中。现有的MRI序列可检测到PD患者脑区铁沉积、白质纤维走形、神经黑色素含量以及结构和功能连接等，可从多方面了解PD运动亚型之间的异质性，是PD运动亚型研究的重要手段。下面笔者对当前PD运动亚型的MRI研究进展进行综述。

1 基于体素的形态测量学分析

是一种在体素水平对大脑MRI进行分析的技术，由Ashburner等[6]于2000年首次提出，能定量计算局部灰、白质密度和体积的改变，从而精确地显示脑组织形态学变化。被较多地用于PD运动亚型的研究。Benninger等[7]对TD-PD患者与nTDPD患者进行分析发现，TD-PD患者小脑右侧四边形叶和小脑山坡的灰质体积减少，首次证明了TD-PD患者小脑的形态学变化。Piccinin等[8]发现，与RD-PD组相比，TD-PD组显示小脑左小叶VIIIa灰质体积减少，且与疾病持续时间存在负相关。Herb等[9]对三组PD亚型患者进行分析表明，与TD-PD组及混合组相比，PIGD-PD患者的额叶皮层厚度减少，且与病程增加、多巴胺能药物治疗疗效减退有关。Rosenberg-Katz等[10]评估发现，与TD-PD组相比， PIGD-PD组中杏仁核和苍白球体积降低，与PIGD评分之间存在相关性。壳核体积大小与冻结步态评分相关；他们的另一项VBM研究发现，PIGD组在涉及运动，认知，边缘和关联功能区域的出现明显的灰质减少[11]。以上通过VBM方法对PD亚型的研究表明，小脑参与PD患者静止性震颤的发生；且不同PD运动亚型之间存在不同的皮层及皮层下变性模式，可以解释PD亚型之间的症状差异，如步态异常、认知功能改变等。

2 静息态功能磁共振成像

静息态功能磁共振成像(resting state functional MRI，rfMRI)是基于血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)的信号变化来间接反映神经元功能活动的技术，它将神经代谢活动与高分辨率磁共振成像结合起来，可以较高的时空分辨率来反映脑局部和神经网络的功能，具有良好的可重复性、无创性等优点，被广泛用于帕金森病的研究。其数据后处理方法复杂，采用不同的分析方法能得到不同的指标和信息[12]。

2.1 低频振幅

通过直接观察全脑BOLD 信号相对基线变化的幅度反映神经元自发活动的一种数据处理方法，由Zang等[13]于2007年首次提出。Hou等[14]发现，与HC组相比，TD-PD组在双侧小脑、丘脑，脑桥和左侧中央前回低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)值升高，而双侧额叶，颞叶，左侧岛叶、左侧前扣带回的ALFF值降低。PIGD组显示右侧中央后回的活动增加，双侧壳核，前辅助运动区，额叶、颞叶、左岛叶的活动减少。Chen等[15]发现，PIGD-PD、TD-PD患者双侧小脑后叶ALFF与TD评分均呈正相关，双侧壳核的ALFF值与PIGD评分均呈负相关。以上ALFF研究结果提示TD-PD患者脑区自发活动的变化主要涉及CTC环路，而PIGD-PD组的变化主要是由基底神经节环路受损引起。同时，壳核自发神经活动模式可能与PIGD亚型密切相关。

2.2 局部一致性

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是研究给定体素的时间序列与其相邻体素的时间序列的相似性，以了解脑区局部活动差异的一种数据处理方法，由Zang等[16]于2004年首次提出。Zhang等[17]发现，RD-PD患者在边缘系统(杏仁核)区域神经活动改变更多，TD-PD患者在小脑区域中改变更多，分别表现出CTC环路和STC环路的ReHo改变模式。与上述研究结果一致，Jiang等[18]亦发现TD-PD组在CTC环路中的小脑中表现出更多的ReHo改变，而PIGD-PD组在参与STC环路的皮质和皮质下区域中表现出ReHo改变。两项ReHo研究均提示不同运动亚型的PD患者具有不同的运动环路参与，即TD-PD患者主要涉及CTC环路，而nTD-PD患者主要涉及STC环路。

2.3 功能连接

通过计算不同脑区时间序列在时间上的统计依赖性，了解空间上分离的脑区间是否存在连接关系及连接关系强弱，无方向性，由Friston等[19]提出。包括种子点功能连接(functional connectivity，FC)、全脑对称体素同胚连接性(voxel-mirrored homotopic correlation，VMHC)、功能连接密度(functional connectivity density，FCD)、独立成分分析(independent component analysis，ICA)等，被广泛用于PD运动亚型的研究。

Liu等[20]以齿状核(dental nucleus，DN)为种子点进行FC分析表明，与RD-PD组相比，在TD-PD组中DN与双侧小脑后叶的FC降低；Ma等[21]发现，与nTD-PD组相比，TD-PD患者双侧DN与双侧小脑前叶FC增强，与双侧前额叶皮质的FC降低。Zhang等[22]以丘脑腹侧中间核(ventral intermediate nucleus，Vim)为种子点进行FC分析发现，与RD-PD患者相比，TD-PD患者Vim与小脑，丘脑，苍白球，壳核，M1区，辅助运动区，顶叶的FC增加，表明Vim核亦在震颤相关网络中具有重要作用。Wang等[23]以丘脑底核(subthal amic nucleus，STN)为种子点进行FC分析发现，TD-PD患者双侧STN与左小脑前叶之间FC较PIGD-PD组增强。PIGD-PD组患者STN与左侧壳核、脑桥之间FC较TD-PD组减弱。且STN-小脑FC值与震颤评分呈正相关，STN-壳核FC值与PD患者的PIGD评分呈负相关。因此，STN和小脑之间的FC增加可能是PD震颤的基础。STN和壳核之间较低的FC可能导致PD步态和姿势紊乱。Hu等[24]使用VMHC处理方法发现，TD-PD患者较RD-PD组在小脑后叶中VMHC值显著降低，且与患者震颤评分存在负相关，提示TD-PD患者存在小脑相关连接缺陷。Hu等[25]使用FCD和基于种子点的FC方法发现，与RD-PD患者相比，TD-PD患者的小脑全局FCD显着增加，双侧额叶全局FCD降低。且FCD指数可特异性地区分PD运动亚型。Guan等[26]使用ICA分析方法发现，与TD-PD相比，在RD-PD中观察到基底神经节和枕叶/小脑后叶之间的功能连接性显著降低，提示小脑后叶和枕叶与基底神经节之间的功能连接在帕金森病运动症状的调节中起重要作用。Karunanayaka等[27]发现RD-PD患者与TD-PD组相比，默认网络内部左下顶叶和左后扣带回活动减少，且与一些认知表现测量相关，与RD-PD患者更易出现认知功能障碍相一致。以上大量的功能连接研究从多个大脑结构及神经网络对PD运动亚型进行分析，再次证实小脑、基底神经节对PD患者不同的运动症状具有重要的调节作用，且nPD-TD患者更易于发生认知功能障碍，可能是由于认知相关神经网络功能障碍所致。

2.4 复杂脑网络

人脑神经元数量多，彼此间相互连接使得对信息的整合处理具有高效性，随着fMRI分析方法的进步，逐渐出现了基于图论的网络分析方法，为复杂全脑功能网络[28]的研究提供了有力工具。Zhang等[29]对TD-PD、RD-PD患者使用基于随机生成的功能性脑网络分析表明，功能网络中区域局部效率的表现优于全局效率，全局效率的表现取决于是否包含小脑区域，再次提示小脑在不同PD亚型的病理中发挥重要作用。Gu等[30]对TD-PD和nTD-PD患者进行基于图论的网络分析发现，TD-PD组在丘脑和CTC环内的区域之间具有更多的模块间连接。 且TD-PD组中丘脑和壳核之间的功能连接增强。强调了丘脑中心度增加是TD-PD患者的图像测量指标。Ma等[31]用图论方法研究全脑网络的内在功能连接模式，发现不同亚型PD患者均有广泛的脑网络破坏，且相对于TD-PD组，PIGD-PD组在小脑中的节点中断更多。以上复杂脑网络对PD亚型的研究提示，PD患者存在广泛的脑网络破坏，小脑、丘脑等区域在PD运动亚型中扮演重要角色。

3 任务态功能磁共振成像

任务态功能磁共振成像(task-evoke fMRI)是功能磁共振经典的研究方法，由Ogawa等[32]于1990年提出，可用于脑功能定位及行为事件研究，实时表达病理状态下人脑在处理问题时的脑功能活动异常。Lewis等[33]使受试者进行顺序手指敲击任务，计算在构成STC环路、CTC环路区域中激活的体素百分比。结果发现，与HC组相比，TD- PD受试者的对侧STC和CTC环路中以及RD-PD受试者的对侧CTC环路中激活区域显著增加，证实不同PD亚型中STC和CTC环路参与不同。Helmich等[34]在受试者进行运动意象任务时发现Vim可以独特地呈现震颤/意象相关的反应，认为可以通过调节Vim的中枢感觉处理来影响运动意象。与其他研究相似，两项任务态fMRI研究再次证实PD运动亚型之间脑环路参与的差异性，且丘脑(尤其是Vim核)在震颤相关网络中发挥作用。

4 弥散张量成像

弥散张量成像(diffusion tensor imaging， DTI)是一种可以定量分析大脑的显微结构的MRI成像技术，由于其在大脑白质纤维成像方面具有独特的优势，是用于评估纤维连接不同脑区之间通路的唯一方法。Luo等[35]发现，与HC组和nTDPD患者相比，TD-PD组多个白质纤维束呈现平均扩散率(mean diffusivity，MD)和轴向扩散率(axial diffusivity，AD)增加，主要包括CTC途径。而nTD-PD患者与HC组之间没有发现这种差异。Barbagallo等[36]使用基于概率纤维束成像的网络分析发现，与TD-PD患者相比，nTD-PD患者的黑质-苍白球和额叶-纹状体通路的纤维连接改变，且额叶-纹状体连接异常与强直-运动迟缓评分相关。以上研究表明，TD-PD患者存在明显的白质微观结构变化，且再次说明CTC环路参与PD患者震颤的发生。同时，与TD-PD患者不同，nTD-PD患者皮质-基底节环路中出现结构连接改变，这些结构改变是nTD-PD患者症状发生的病理基础。

5 磁共振波谱成像

磁共振波谱成像(MR Spectroscopy，MRS)是一种定量成像技术，可以在体内定量测量某些神经代谢物并且产生反映代谢功能障碍和不可逆神经元损伤的生物标志物[37]。Gong等[38]使用MRS评估PD运动亚型之间GABA水平的差异，结果发现，TD-PD组的GABA浓度低于PIGD-PD组，且GABA水平与PIGD评分呈负相关，这种GABA浓度间的差异可能在帕金森病的发病机制中起重要作用。

6 磁敏感加权成像

磁敏感加权成像(susceptibility-weighted phase imaging，SWI)是利用不同组织之间磁敏感度差异而产生图像对比的成像技术，对于静脉、出血、铁沉积高度敏感[39]。Jin等[40]使用SWI方法结合血清铜蓝蛋白水平测定对PD运动亚型进行分析发现，不同运动亚型患者双侧黑质及其他脑区铁含量水平无明显差异，且各组间脑区铁含量均与血清铜蓝蛋白水平呈负相关，与疾病严重程度呈正相关。Guan等[41]发现，与HC组相比，两组PD患者的黑质铁沉积均显著增加，且TD-PD患者的齿状核和红核铁含量与TD评分相关，RD-PD组尾状核铁含量与RD评分相关。以上两项研究表明，PD运动亚型之间脑区铁含量无明显差异，且与血清铜蓝蛋白水平降低相关的黑质铁沉积是帕金森病各运动亚型的危险因素。由于TD-PD患者和RD-PD患者在不同脑区的铁含量与运动评分相关，这提示齿状核、红核、尾状核区域可能是PD患者不同运动亚型的潜在标志物。

7 黑色素敏感磁共振成像

黑质致密部(substantia nigra pars compacta，SNc)中含有神经黑色素(neuromelanin，NM)的神经元丧失是PD的致病特征，Xiang等[42]比较了PIGD-PD、TD-PD患者SNc中信号强度的对比率，发现与TD-PD组相比，PIGD-PD患者SNc中间部分信号衰减更严重。提示PIGD-PD患者在黑质神经元损失更多，黑色素敏感磁共振成像(neuromelanin -sensitive MRI，NM-MRI) 可以区分PD运动亚型。

8 总结及展望

已知nTD-PD患者疾病进展更快、更易于出现认知功能障碍等非运动症状，因此了解PD不同运动亚型的潜在发病机制对临床治疗至关重要。上述研究支持PD运动亚型之间在大脑结构和功能上有不同改变模式的结论，且TD-PD患者主要涉及CTC通路改变，而nTD-PD患者的STC通路更多地参与疾病发生。具体而言，小脑、丘脑等区域对TD-PD患者震颤症状可能具有调节作用，而nTDPD患者在壳核、苍白球、杏仁核、红核等基底节区域以及额叶、顶叶、后扣带回区域的结构和功能变化可能是该类型患者出现步态异常、认知/情绪障碍的基础。MRI技术在PD运动亚型的研究中具有巨大潜力，然而当前这些研究仍然局限于小样本、横断面研究，缺少大规模、纵向队列研究的验证。随着技术的发展，未来结合多模态MRI成像技术，以及联合基因检测、脑脊液、血生化检查等方法，将在疾病病理生理机制等方面进一步突破，指导临床治疗。

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