重视原发性醛固酮增多症的筛查与诊断

张 尧,吴小候

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 400016)

原发性醛固酮增多症(primaryal dos-teronism,PA),简称原醛症，是长期被临床低估的多发病。过去几十年，PA一直被认为是少见病，在高血压患者中不足1%。随着健康意识和诊断技术的提高，特别是将血浆醛固酮与肾素活性比值(ARR)作为PA的筛查指标后，使相当一部分血钾正常的PA患者得以发现并确诊。文献[1]报道在1、2、3级高血压患者中PA患病率分别为1.99%、8.02%和13.2%，而在难治性高血压患者中PA患病率高达17%～23%。国内文献[2]报道PA在高血压人群中的患病率约为7.1%。本文就PA的筛查、3种确诊试验的比较、肾上腺静脉采血(adrenal venous sampling,AVS)对PA的诊断价值以及患侧肾上腺全切或部分切除等问题作详细的述评。

1 原发性醛固酮增多症的筛查

1.1我国PA筛查尚处于较低水平 我国PA的诊断和基础研究水平相对滞后，多数医师尚停留在根据“高血压伴低血钾”的表现来筛查PA的“初级认识水平”，PA的筛查尚任重道远。尽管PA最典型的临床表现为高血压和低血钾，但临床观察和研究表明，PA患者中只有9%～37%存在低钾血症，若以低钾血症作为筛查PA的指标，势必导致大量的PA患者被漏诊。低钾血症已不能作为筛查PA的良好指标，其敏感性和特异性均较低。根据文献报道，在亚洲普通高血压人群中PA患病率约为5%，在中国其患病率约为7.1%，若以高血压为指标进行筛查，势必导致大量医疗资源浪费。

1.2合理选择PA的筛查对象 2016年《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识》[3]指出，以下6种情况的人群应该进行PA筛查：(1)持续性血压超过160/100 mm Hg、难治性高血压(联合使用包括利尿剂在内的3种降压药物,血压大于140/90 mm Hg，或服用4种及以上降压药血压方可被控制在140/90 mm Hg以下)；(2)高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症；(3)高血压合并肾上腺意外瘤；(4)早发性高血压家族史或早发(<40岁)脑血管意外家族史的高血压患者；(5)PA患者中存在高血压的一级亲属；(6)高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停。

1.3ARR是PA筛查的首选指标 ARR目前被认为是PA最可靠的筛查指标。1981年HIRAMATSU等首次采用ARR作为PA筛查指标，在随后的研究发现，PA在血钾正常的高血压人群中检出率增加了10倍，因此，2016年PA的诊治指南将ARR作为PA筛查的首选指标。

目前国内外对ARR最佳切点值选择尚有一定争议。一般推荐立位血浆醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration，PAC)/血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)值最佳切点为30 ng·dL-1(ng·mL-1·h-1)。资料显示中国人立位PAC/DRC(直接肾素浓度)值43 pg·mL-1(μIU·mL-1)是PA初筛的最佳切点[4]。值得注意的是，影响ARR值的因素很多[3]，包括(1)年龄：年龄大于65岁，肾素较醛固酮降低明显，以致ARR升高；(2)性别：女性月经前期及排卵期ARR较同年龄男性高，特别是黄体期的女性患者，如用DRC检测可能导致ARR假阳性；(3)采血时间、最近饮食情况、体位等；(4)药物因素：多种降压药物对血浆醛固酮和肾素测定有影响；(5)血钾水平等。

2 原发性醛固酮增多症的确诊试验

2016年美国《原发性醛固酮增多症诊治指南》推荐：ARR筛查阳性患者需接受1种或1种以上的确诊试验以确定或排除PA的诊断，但对于自发性低血钾、血浆肾素低于检测下限及血浆醛固酮水平大于20 ng/dL(550 pmol/L)的患者无须进行确诊试验。目前美国指南推荐用于PA确诊的试验主要包括：卧位生理盐水试验(SIT)、卡托普利试验(CCT)、氟氢可的松试验(FST)。有研究者认为，FST在所有确诊试验中更可靠、稳定，甚至被作为“金标准”[5]，但其操作步骤繁琐、费时、氟氢可的松匮乏等因素，在临床上难以广泛开展。目前国内开展用于PA确诊的试验主要为SIT和CCT，但其具体操作步骤和最佳切点值尚存争议。

2018年SONG等[6]对531例PA高危患者进行筛查，最终纳入PA患者135例同时进行了3个确诊试验，以FST为金标准，比较了SIT和CCT的诊断价值。研究结果显示：CCT后的醛固酮的最佳诊断切点为304.7 pmol/L(11 ng/dL)，敏感度和特异度均为90%；SIT后的醛固酮的最佳诊断切点为221.6 pmol/L(8 ng/dL)，敏感度和特异度分别为85%和92%，提示CCT和SIT对PA的诊断价值相当。若以试验后醛固酮的下降百分比(抑制率)作为判断标准,CCT的ROC曲线下面积分别为0.71和0.88，其敏感性和特异性均降低。SIT由于血容量急剧增加，会诱发高血压危象及心力衰竭，对于那些血压难以控制、心功能不全及严重低钾血症的患者不应进行此项检查。CCT是一项操作简单、安全性较高的确诊试验，因此推荐以CCT后的醛固酮水平，而不是以CCT后的醛固酮下降百分比作为判断标准。

3 CT定位诊断醛固酮瘤有局限，AVS才是金标准

3.1CT定位诊断醛固酮瘤的局限性 在PA的定位诊断中，不能单纯从肾上腺的形态学改变来判断其功能变化，因为存在着CT难以发现的微腺瘤、无功能性腺瘤以及双侧病变等多种情况，这是CT诊断PA的主要局限性。

PA的主要亚型是双侧肾上腺皮质增生(BAH)和醛固酮腺瘤(APA)，二者占PA的95%～96%，其中BAH占PA的65%左右，APA占约35%。醛固酮瘤的CT表现为单侧肾上腺腺瘤(直径小于2 cm)，呈圆形或椭圆形、边界清楚，平扫显示瘤体密度均匀、CT值偏低、增强后呈轻度强化；双侧肾上腺皮质增生症在CT上可有不同表现：(1)双侧肾上腺形态和大小表现正常；(2)双侧或单侧肾上腺增大，肢体较粗，或呈颗粒状；(3)单侧肾上腺孤立性结节；(4)双侧肾上腺多个小结节。此外,单侧肾上腺无功能腺瘤并不少见，尤其在40岁以上患者中。换言之，从CT检测发现的肾上腺结节不一定是病变腺体，可能是该腺瘤无功能，CT检测形态大致正常的肾上腺并不能完全排除病变侧，可能为难以发现的微腺瘤或其他情况。CT诊断PA的敏感度和特异度仅为78%和75%[7]。在一项纳入203例PA患者的研究中显示，若仅仅依靠CT影像学而不行AVS明确定位，可能会导致21.7%的患者错过手术治疗，而24.7%的患者却接受了不必要或者不恰当的手术治疗[8]。

3.2AVS术定位、分型诊断PA AVS术是运用血管介入技术,经股静脉穿刺选择性插管至左肾静脉及下腔静脉(右中央静脉入口处)采样,通过检验样本中醛固酮、皮质醇含量等指标来诊断疾病的一种方法。对于影像学检查不能发现微小腺瘤或者不能区分无功能瘤和醛固酮瘤，AVS则是区分单侧或双侧分泌最可靠、最准确的方法。目前AVS的敏感性和特异性均可达到90%以上，明显优于肾上腺CT。《2014双侧肾上腺静脉采血专家共识》[9]推荐如下情况可不行AVS：(1)年龄小于40岁的患者，肾上腺CT显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者；(2)肾上腺手术高风险患者；(3)怀疑肾上腺皮质癌的患者；(4)诊断证实为家族性醛固酮增多症的患者。

肾上腺静脉采血术是有创操作，存在一定的手术风险和并发症，主要为术中可能导致中央静脉损伤导致出血、血肿形成等，并且操作技术要求较高，目前尚不能广泛开展。

4 患侧肾上腺是全切还是部分切除？

手术治疗PA的目的是预防醛固酮所致的高血压、低血钾、肾毒性以及心血管损害的发病率和病死率。手术指征包括：醛固酮瘤、单侧肾上腺增生、由于药物毒副作用不能耐受长期药物治疗的特醛症。关于PA患者是行单纯腺瘤切除还是患侧肾上腺全切，目前尚有争议。

2014年中国泌尿外科指南推荐：醛固酮瘤患者首选腺瘤切除，如疑为多发醛固酮瘤者，推荐患侧肾上腺全切除术。2016年中华医学会内分泌学分会肾上腺学组《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识》推荐：确诊醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术(ASS)。该共识指出PA患者病侧肾上腺往往存在多发性病灶，而单纯肿瘤切除可能存在遗留肿瘤部分包膜，导致术后复发。

郭旭东[10]回顾分析103例肾上腺醛固酮腺瘤患者，其中69例行腹腔镜肾上腺全切术，34例行肾上腺部分切除术，术后随访37个月。肾上腺部分切除术治疗醛固酮腺瘤与单侧肾上腺全切术相比在术后激素不足发生率及改善术后血压等方面并无明显差别，但是肾上腺部分切除术存在复发的可能。相比之下单侧肾上腺全切术疗效更为确切，因此对于单侧肾上腺腺瘤应选用单侧肾上腺全切术。

总之，原发性醛固酮增多症仍是一种被忽略的常见病，应充分重视原醛症对心、脑、肾血管危害的认识，选择合适的人群开展以醛固酮与肾素比值为基准的筛查，在定位诊断过程中要认识到CT检查的局限性，在有条件的医院应积极开展肾上腺静脉采血术以明确定位、分型诊断，从而提高我国PA的诊断和治疗水平。