静脉溶栓治疗后不同抗血小板治疗时机对急性缺血性卒中患者凝血功能及预后影响的对比研究

杨洪清，罗飏，马俊，吴俊超，杨国华，杨静清

急性缺血性卒中是神经内科常见的急危重症之一，也是最常见的卒中类型［1-2］，静脉溶栓疗法是其超早期标准治疗方案。近年来随着研究深入，静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的时间窗及年龄范围进一步扩大［3-4］，但目前急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后抗血小板治疗时机尚无统一推荐意见。多数学者认为，溶栓治疗后24 h后行抗血小板治疗可降低患者自发性出血风险；但也有学者认为，静脉溶栓后1 h内口服抗血小板聚集药物并未增加患者出血风险［5-6］。王素洁等［7］研究结果显示，后循环急性缺血性卒中患者静脉溶栓后即刻行抗血小板治疗的有效率高于24 h后行抗血小板治疗者。目前，有关急性缺血性卒中患者静脉溶栓后24 h内或24 h后启动抗血小板治疗对患者出血风险影响的对比研究报道较少。本研究比较了静脉溶栓治疗后不同抗血小板治疗时机对急性缺血性卒中患者凝血功能及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）发病至入院时间≤4.5 h；（2）美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≤25分；（3）溶栓后出血风险（Hemorrhage After Thrombolysis，HAT）评分≤2分，或HAT评分为3～5分但侧支循环代偿良好。排除标准：（1）合并严重脏器功能不全、恶性肿瘤者；（2）采用动脉溶栓、介入或外科手术治疗者；（3）重症脑梗死患者；（4）入院时凝血功能指标、肝功能指标及心肌酶异常者；（5）有静脉溶栓治疗禁忌证者。

1.2 一般资料 选取2014年5月—2016年5月老河口市一医院神经内科收治的急性缺血性卒中患者100例，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［8］中的急性缺血性卒中诊断标准，且经颅脑CT和磁共振弥散加权成像（MRI-DWI）确诊。将所有患者随机分为早期组和晚期组，每组50例。两组患者性别、年龄、血管危险因素、入院前药物使用情况、入院时血压、卒中病因学分型、卒中位置、发病至入院时间、颈动脉狭窄率、斑块面积、颈动脉内中膜厚度（IMT）及入院时NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经老河口市一医院医院医学伦理委员会审核批准，所有患者知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 入院后两组患者均给予心电监护、吸氧、降脂、稳定斑块、改善微循环等基础治疗，并在此基础上给予静脉溶栓治疗，具体如下：注射用阿替普酶〔Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG公司（德国）生产〕0.9 mg/kg（最大剂量不超过90 mg），先将总剂量的10%于1 min内静脉推注完毕，剩余剂量于1 h内匀速静脉泵注。早期组患者于溶栓治疗后24 h内给予抗血小板治疗，晚期组患者于溶栓治疗后24 h后给予抗血小板治疗，具体如下：阿司匹林肠溶片〔Bayer Vital GmbH公司（德国）生产〕100 mg/晚，餐后服用。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者入院时血脂指标、空腹血糖（FBG）及同型半胱氨酸（Hcy）水平。（2）比较两组患者溶栓后1 d血管再闭塞发生率和溶栓后3 d颅内出血发生率。（3）比较两组患者溶栓前及溶栓后3 d、7 d凝血功能指标，采用血细胞分析仪检测血小板计数（PLT）、平均血小板体积（MPV）及血小板分布宽度（PDW）；采用凝固法检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）及纤维蛋白原（FIB），采用免疫比浊法检测D-二聚体（D-D），使用STA Compact全自动血凝仪及其配套试剂盒（法国STAGO公司生产）。（4）分别评估两组患者溶栓前及溶栓后3个月、6个月、9个月NIHSS评分和改良Rankin量表（mRS）评分，其中NIHSS评分越高表明患者神经功能损伤程度越重，mRS评分越高表明患者预后越好。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理，计量资料以（x ±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入院时血脂指标、FBG、Hcy水平 两组患者入院时三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、FBG、Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.2 溶栓后1 d血管再闭塞发生率和溶栓后3 d颅内出血发生率 早期组患者溶栓后1 d血管再闭塞发生率为4%（2/50），溶栓后3 d颅内出血发生率为4%（2/50）；晚期组患者溶栓后1 d血管再闭塞发生率为6%（3/50），溶栓后3 d颅内出血发生率为2%（1/50）。两组患者溶栓后1 d血管再闭塞发生率和溶栓后3 d颅内出血发生率比较，差异无统计学意义（χ2值分别为0.210、0.343，P＞0.05）。

表2 两组患者入院时血脂指标、FBG、Hcy水平比较（x±s）Table 2 Comparison of blood lipid index，FBG and Hcy between the two groups at admission

2.3 凝血功能指标 两组患者溶栓前和溶栓后7 d PLT、MPV、PDW、PT、APTT、TT、FIB、D-D及溶栓后3 d PLT、MPV、PDW、D-D比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；早期组患者溶栓后3 d PT、APTT、TT长于晚期组，FIB低于晚期组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 NIHSS评分和mRS评分 两组患者溶栓前及溶栓后3个月、6个月、12个月NIHSS评分和mRS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

3 讨论

抗血小板治疗是急性缺血性卒中患者的主要治疗措施之一。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［8］和《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［9］均指出，无静脉溶栓治疗适应证且无禁忌证的急性缺血性卒中患者发病后应尽快给予阿司匹林150～300 mg/d口服治疗（Ⅰ类推荐，A级证据），急性期后可适当将剂量降至50～150 mg。《2013 AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》［10］不推荐采用阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者溶栓后24 h内行抗血小板治疗（Ⅲ类推荐、C级证据），但《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［8］将急性缺血性卒中患者采用阿替普酶静脉溶栓治疗后24 h后行抗血小板治疗作为Ⅰ类推荐、B级证据，表明两个指南对急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后抗血小板治疗时机推荐意见并不统一。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表3 两组患者溶栓前后凝血功能指标比较（x±s）Table 3 Comparison of index of coagulation function between the two groups before and after intravenous thrombolysis

表4 两组患者溶栓前后NIHSS评分和mRS评分比较（x±s，分）Table 4 Comparison of NIHSS score and mRS score between the two groups before and after intravenous thrombolysis

本研究比较了静脉溶栓治疗后不同抗血小板治疗时机对急性缺血性卒中患者凝血功能及预后的影响，结果显示，两组患者溶栓治疗后1 d血管再闭塞率、溶栓后3 d颅内出血发生率间无差异，溶栓前及溶栓后3个月、6个月、9个月NIHSS评分和mRS评分间无差异，提示静脉溶栓治疗后早期启动抗血小板治疗对急性缺血性卒中患者预后及出血风险无明显影响，分析其原因可能与本组患者出血风险较低、样本量较小有关。王欢等［5］研究结果显示，出血风险较低的卒中患者在静脉溶栓后1 h内行抗血小板治疗并不会增加溶栓后出血风险。本研究进一步比较两组患者凝血功能指标发现，早期组患者溶栓后3 d PT、APTT、TT长于晚期组，FIB低于晚期组，提示静脉溶栓治疗后早期启动抗血小板治疗可能引起凝血功能指标改变，应警惕潜在的出血风险。

综上所述，与溶栓治疗24 h后给予抗血小板治疗相比，溶栓治疗后24 h内给予抗血小板治疗对急性缺血性卒中患者预后无明显影响，反之可能会增加出血风险。因此，急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后24 h内启动抗血小板治疗可能并不合适，还应坚持在24 h后启动抗血小板治疗，除非有更为严格的循证医学证据支持。

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