基质金属蛋白酶9和胱抑素C水平与急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系研究

高华，李沛珊，裴静，王玉玲，杨新玲

急性脑梗死（ACI）是脑卒中的主要类型，其发病率、致残率和病死率均较高，已成为导致我国居民死亡的主要原因之一。颈动脉粥样硬化斑块不稳定性、斑块纤维帽破裂会导致血管管腔狭窄，进而引发ACI。研究表明，基质金属蛋白酶9（MMP-9）在动脉粥样硬化斑块形成过程中发挥着重要作用［1-2］。也有研究表明，胱抑素C（Cys-C）可参与动脉粥样硬化斑块形成，是心脑血管疾病的独立危险因素［3］。本研究旨在分析MMP-9和Cys-C水平与ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1—9月新疆医科大学第五附属医院神经内科收治的ACI患者189例作为观察组，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［4］中的ACI诊断标准，并经颅脑磁共振成像（MRI）或CT检查确诊。纳入标准：（1）首次发病；（2）发病至入院时间＜1周。排除标准：（1）存在心、肝、肾功能不全者；（2）存在恶性肿瘤、血液系统疾病、各种急慢性感染者；（3）存在自身免疫系统疾病者；（4）存在心肌梗死者；（5）近期服用免疫抑制剂、类激素、B族维生素、叶酸等药物者；（6）妊娠期、哺乳期妇女；（7）近2周内行外科手术或有创伤史者。另选取同期于新疆医科大学第五附属医院体检健康者80例作为对照组。本研究经新疆医科大学第五附属医院医学伦理委员会审核批准，受试者家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 收集所有受试者一般资料，包括性别、年龄、高血压病史。

1.2.2 实验室检查指标 采集所有受试者清晨空腹静脉血2 ml，采用日立7600 120E全自动生化分析仪检测空腹血糖（FBG）、Cys-C水平；另采集所有受试者清晨空腹静脉血2 ml，2 000 r/min离心20 min，取上清液置于EP管中，于-80 ℃冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附试验检测MMP-9水平，严格按照试剂盒说明书进行操作，试剂盒购自深圳欣博盛生物科技有限公司。

1.3 颈动脉粥样硬化斑块的检测及分类标准 采用美国HP-5500型彩色多普勒超声诊断仪检查所有受试者颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉分支内膜中膜厚度（IMT），探头频率7～12 MHz，由超声科专业医生进行操作，当颈动脉内任一节段存在突进管腔的回声或IMT＞0.15 cm则提示颈动脉粥样硬化斑块形成。参照文献［5］中的标准，将超声检查提示斑块不规则，表面不平，至少2个超声切面均探及斑块表面可见凹陷，凹陷缺损边缘回声减低，凹陷处有明确的边界，斑块表面缺损的长度和深度≥2 mm定义为不稳定性斑块；其余为稳定性斑块。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，计量资料以（）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；MMP-9、Cys-C对ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的影响采用有序Logistic回归分析；绘制ROC曲线以评价MMP-9、Cys-C对ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者一般资料比较 两组受试者性别、年龄、高血压病史、FBG比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者MMP-9、Cys-C水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组受试者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 观察组患者颈动脉粥样硬化斑块情况 观察组患者中发现不稳定性颈动脉粥样硬化斑块较多者83例（占43.9%），稳定性颈动脉粥样硬化斑块较多者67例（占35.5%），无颈动脉粥样硬化斑块者39例（占20.6%）。

2.3 MMP-9、Cys-C对ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性影响的有序Logistic回归分析 将MMP-9（赋值：实测值）、Cys-C（赋值：实测值）作为自变量，将颈动脉粥样硬化斑块（赋值：不稳定性斑块=1，稳定性斑块=2，无斑块=3）作为因变量进行有序Logistic回归分析，结果显示，MMP-9、Cys-C水平较低的ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性优于MMP-9、Cys-C水平较高者（P＜0.05，见表2）。

表2 MMP-9、Cys-C水平与ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性关系的有序Logistic回归分析Table 2 Ordinal Logistic regression on relationship between MMP-9，Cys-C and carotid atherosclerostic plaques stability in patients with ACI

2.4 MMP-9、Cys-C预测ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的ROC曲线 绘制ROC曲线发现，MMP-9预测ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的曲线下面积为0.932〔95%CI（0.896，0.968）〕，最佳截断值为7.96 mmol/L，灵敏度为1.000，特异度为0.750，约登指数为0.075；Cys-C预测ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的曲线下面积为0.794〔95%CI（0.732，0.857）〕，最佳截断值为0.75 mmol/L，灵敏度为0.756，特异度为0.701，约登指数为0.457，见图1。

图1 MMP-9、Cys-C预测ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的ROC曲线Figure 1 ROC curve for MMP-9 and Cys-C in predicting carotid atherosclerostic plaques stability in patients with acute cerebral infarction

3 讨论

ACI患者起病急，病情进展迅速，其发生发展与颈动脉粥样硬化斑块稳定性密切相关。研究表明，不稳定性斑块是以脂质为主的软斑块，表面多有溃疡或斑块内出血，易引发急性缺血性事件［6-7］。

MMP-9是一种炎性反应标志物，是分解细胞外基质的蛋白酶，作用底物包括Ⅳ型、Ⅴ型明胶原，其中Ⅴ型明胶酶是组成纤维帽及粥样斑块底膜的重要物质。研究表明，MMP-9可参与动脉粥样硬化斑块的形成［8-10］，使Ⅴ型明胶酶原进入平滑肌细胞，加速动脉粥样硬化斑块破裂［11］；通过分解血管壁细胞外基质而促进管壁平滑肌细胞由中膜迁移至内膜，促进细胞外基质分解，进而加重血管内皮细胞功能损伤［12］。也有研究表明，MMP-9可破坏覆盖在斑块表层的纤维帽，使斑块稳定性降低，易损性增加，进而导致血栓形成、血栓机化［13］。Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可作为早期检测肾功能的指标之一。研究表明，Cys-C参与了动脉粥样硬化斑块的形成［14］，是ACI的危险因素之一［15］。也有研究表明，ACI患者Cys-C水平较高，且Cys-C水平与动脉粥样硬化有关［16-17］。

本研究结果显示，观察组患者MMP-9、Cys-C水平高于对照组，与既往研究结果一致［18-19］，提示多数ACI患者MMP-9、Cys-C水平较高；观察组患者发现不稳定性颈动脉粥样硬化斑块较多者占43.9%，提示多数ACI患者存在不稳定性颈动脉粥样硬化斑块；有序Logistic回归分析结果显示，Cys-C、MMP-9水平较低的ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性优于Cys-C、MMP-9水平较高者，提示Cys-C、MMP-9水平与ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性有关；绘制ROC曲线发现，MMP-9预测ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的曲线下面积为0.932〔95%CI（0.896，0.968）〕，Cys-C预测ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的曲线下面积为 0.794〔95%CI（0.732，0.857）〕，提示MMP-9、Cys-C水平对ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的预测价值较高。

综上所述，MMP-9、Cys-C水平与ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性有关，二者对ACI患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的预测价值均较高。但本研究随访时间较短，所得结果结论仍有待进一步研究证实。

作者贡献：杨新玲进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理；高华、李沛珊进行研究的实施与可行性分析，数据收集、整理、分析，进行论文的修订；高华、李沛珊撰写论文；裴静进行结果分析与解释，进行英文的修订；王玉玲负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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